VITAMINA D Y ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

Guangzhou, China: En los pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, el tratamiento con vitamina D mejora los niveles de 25-hidroxivitamina D y se asocia con reducción del índice de recaídas. Estos hallazgos avalan el uso de vitamina D como adyuvante en las enfermedades inflamatorias intestinales.

Medicine (Baltimore) 97(46):1-8, 2018

Autores:
Li J, Chen N, Gong X

Institución/es participante/s en la investigación:
First Affiliated Hospital of Jinan University

Título original:
Efficacy of Vitamin D in Treatment of Inflammatory Bowel Disease

Título en castellano:
Eficacia de la Vitamina D para el Tratamiento de las Enfermedades Inflamatorias Intestinales. Metanálisis

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.97 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Bioquímica  Gastroenterología  Atención Primaria  Diagnóstico por Laboratorio  Endocrinología y Metabolismo  Epidemiología  Farmacología  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna

Introducción   La enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU) son enfermedades inflamatorias del intestino (EII), de evolución crónica y recidivante, y de etiología desconocida. La prevalencia de las EII está en aumento en todo el mundo, incluidos los países orientales. Se considera que las EII son secundarias a la activación anormal del sistema inmunológico contra desencadenantes ambientales, en pacientes predispuestos. Los trastornos de la flora intestinal, los alimentos ricos en grasas y carbohidratos, el uso de anticonceptivos orales, la residencia en áreas urbanas y los eventos estresantes de vida son algunos de los factores que contribuirían en la aparición y exacerbación de las EII.   El compromiso de la función de barrera de la mucosa intestinal se asocia con respuesta anormal del sistema inmune innato frente a agentes presentes en la luz del intestino; el resultado final es la estimulación de células dendríticas (CD) y el inicio de la cascada inflamatoria en el intestino.   La vitamina D, una hormona con propiedades pleiotrópicas, modula la acción del sistema inmunológico innato y adquirido, directamente o por mecanismos indirectos sobre los linfocitos T, las CD y los macrófagos; en consecuencia, las respuestas inmunitarias anormales se atenúan. Asimismo, la vitamina D contribuye en la reparación de la función de barrera de la mucosa intestinal.   La deficiencia de vitamina D es frecuente en los pacientes con EII; asimismo, los pacientes con EII tienen riesgo significativamente alto de presentar pérdida de masa ósea y fracturas. Sin embargo, los estudios que analizaron los efectos del tratamiento con vitamina D, en enfermos con EII, no mostraron resultados concluyentes. En este contexto, el objetivo del presente metanálisis fue determinar la eficacia y la seguridad de la vitamina D para el tratamiento adyuvante de las EII; el propósito final es brindar a los profesionales información precisa que contribuya en la mejor toma de decisiones clínicas.   Materiales y métodos   Los artículos, publicados entre 1978 y 2018 en inglés o chino, se identificaron a partir de una búsqueda bibliográfica en la Cochrane Library, PubMed, Medline, EMBase, CNKI, CBM, VIP y la Wanfang Data Knowledge Service Platform. Se seleccionaron artículos aleatorizados y controlados (ECA) en los cuales se compararon los niveles de 25-hidroxivitamina D₃ (25[OH]D₃), los índices de recidivas, el índice de inflamación o los efectos adversos entre los grupos activos y los grupos control. Los pacientes debían tener diagnóstico confirmado de EII (EC o CU) por un gastroenterólogo. En el grupo experimental se debía haber administrado vitamina D, en tanto que en el grupo control se utilizó placebo o vitamina D en dosis bajas. Las variables analizadas consistieron en los niveles séricos de 25(OH)D₃, los índices de recaídas, los efectos adversos y los indicadores de inflamación (velocidad de sedimentación globular [VSG], o proteína C reactiva ultrasensible [PCR-us]).   Se tuvieron en cuenta los autores, el año de publicación del estudio, el número de enfermos analizados, las intervenciones y los desenlaces clínicos; el riesgo de sesgo de cada estudio se valoró con el Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Se estimaron las desviaciones promedio ponderadas (DPP) globales y la desviación estándar (DE), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). La heterogeneidad se conoció con pruebas de chi al cuadrado y el estadístico I². Cuando la heterogeneidad entre los estudios fue sustancial se aplicaron modelos de efectos aleatorios; en los casos restantes se utilizaron modelos de efectos fijos. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.   Resultados   Fueron analizados 18 trabajos (15 en inglés y 3 en chino) con 908 pacientes.   Metanálisis de los niveles de 25(OH)D₃   En 6 estudios se analizaron los cambios en los niveles de 25(OH)D₃ en pacientes con EII luego del aporte de vitamina D o placebo; se observó heterogeneidad importante (p < 0.00001; I² = 93%). En los modelos de efectos aleatorios se comprobó que el aumento de los niveles de 25(OH)D₃ en el grupo activo fue más pronunciado que el observado con placebo, en el grupo control; 25(OH)D₃ ng/ml: DPP = 10.44; IC 95%: 5.39 a 15.48 (p < 0.0001). Luego de la exclusión de los trabajos no aptos para el metanálisis, la heterogeneidad fue baja (p = 0.78; I² = 0%=); en los modelos de efectos fijos se observó un aumento más significativo de los niveles de 25(OH)D₃ en el grupo de tratamiento con vitamina D respecto del obtenido con placebo en el grupo control; 25(OH)D₃ ng/ml: DPP = 7.85; IC 95%: 5.52 a 10.18 (p < 0.000001).   En 7 estudios se analizaron los cambios en los niveles de 25(OH)D₃ luego de la administración de diferentes dosis de vitamina D; la heterogeneidad fue elevada (p < 0.00001; I² = 94%). Se comprobaron diferencias significativas en los incrementos de los niveles de la vitamina entre el grupo con aporte de dosis altas y el grupo con aporte de dosis bajas; 25(OH)D₃ ng/ml: DPP = 11.19; IC 95%: 4.73 a 17.65 (p = 0.0007).   Metanálisis de los índices de recaídas   Siete investigaciones fueron aptas para el análisis de esta variable; los estudios tuvieron seguimiento de 3 meses, 26 semanas o 1 año. Se comprobó heterogeneidad baja (p = 1.0; I² = 0%). En los modelos de efectos fijos, la reducción del índice de recidivas en el grupo de tratamiento con vitamina D fue más significativo que el del placebo, en el grupo control: DPP = 0.36; IC 95%: 0.21 a 0.62 (p = 0.0002). Los índices de recaída no difirieron entre los grupos en la semana 26; sin embargo, los índices en el grupo activo fueron significativamente más bajos respectos de los del grupo control a los 3 meses y al año.   En 3 estudios se analizaron los efectos de dosis diferentes de vitamina D en los índices de recaída en pacientes con EII, seguidos durante 6 semanas, 6 meses o un año en promedio. No se observó heterogeneidad importante (p = 0.20; I² = 38%), pero tampoco se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre la dosis alta y la dosis baja de vitamina D (p = 0.38).   Metanálisis de los indicadores de inflamación   En dos trabajos se aportó información sobre los cambios en la VSG y la PCR-us luego del tratamiento con vitamina D o placebo; se encontró heterogeneidad importante (p = 0.001; I² = 85%) en los estudios con determinación de la VSG, a pesar de lo cual no se observaron diferencias sustanciales entre el grupo de vitamina D y el grupo placebo (p = 0.94). Globalmente, los datos sugirieron que la VSG y la PCR-us no se modifican considerablemente luego del tratamiento con vitamina D, respecto de placebo.   Metanálisis de efectos adversos   Los resultados mencionados indican que el tratamiento con dosis altas de vitamina D se asocia con aumento de los niveles de 25(OH)D₃ en plasma y con índice más bajo de recaídas, en los enfermos con EII. Sin embargo, se desconocen los efectos de esta estrategia terapéutica en términos de la seguridad. Seis estudios comunicaron los efectos adversos después del aporte de dosis diferentes de vitamina D; estos consistieron esencialmente en sedación, sed excesiva, náuseas, sequedad de boca, cefaleas (persistentes), fatiga inusual o debilidad y trastornos gastrointestinales leves. No se encontraron indicios de heterogeneidad (p = 0.95; I² = 0%) y, globalmente, los hallazgos sugieren que el riesgo de efectos adversos en relación con el aporte de vitamina D en dosis diferentes es bajo. No se observaron diferencias importantes entre el aporte de dosis diferentes de vitamina D (p = 0.24).   Análisis por subgrupos   En los análisis por subgrupos se evaluaron pacientes adultos con EII tratados durante 6 meses o más con vitamina D y niños que recibieron aportes de vitamina D durante menos de 6 meses. Se encontró heterogeneidad sustancial en el grupo de adultos (p = 0.001; I² = 85%), con diferencias significativas entre el grupo de vitamina D en dosis altas y el grupo de vitamina D en dosis bajas (DPP = 13.54; IC 95%: 4.67 a 22.42). En el grupo pediátrico no se encontró heterogeneidad importante (p = 0.23; I² = 30%), pero sí diferencias significativas entre los grupos (DPP = 6.26; IC 95%: 2.64 a 9.88; p = 0.0007).   Análisis de sensibilidad   En los análisis de sensibilidad con la exclusión secuencial de cada uno de los trabajos, se observaron esencialmente los mismos resultados para los niveles de 25(OH)D₃, el índice de recaídas, el índice de inflamación y los efectos adversos.   Discusión   Si bien los mecanismos fisiopatogénicos precisos que intervienen en las enfermedades inflamatorias intestinales no se conocen, se considera que los trastornos de la flora intestinal, la respuesta inflamatoria excesiva y el compromiso de la función de barrera de la mucosa tienen un papel importante en este sentido. Diversos estudios sugirieron que la vitamina D puede inducir y mantener la remisión de la EII por antibiosis, efectos antiinflamatorios y la reparación de la mucosa intestinal dañada, por mecanismos directos e indirectos sobre distintos componentes del sistema inmunológico innato y adaptativo.   Se sabe que la deficiencia de vitamina D es frecuente en los pacientes con EII, incluso en períodos de remisión de la enfermedad, motivo por el cual su aporte, como terapia adyuvante, podría ser sumamente útil.   Según los resultados del presente metanálisis, los niveles de 25(OH)D₃ en los pacientes con EII tratados con vitamina D aumentaron significativamente y el efecto fue más pronunciado en los adultos que recibieron suplementos con dosis altas durante 6 meses o más. La incidencia de efectos adversos fue relativamente baja, de modo que los beneficios superarían ampliamente los eventuales riesgos.   El US National Institutes of Medicine recomienda el consumo de 600 UI/d en adultos y niños; el límite máximo sugerido es de 4000 UI/d, pero este umbral superior podría no ser aplicable a los enfermos que presentan deficiencia de vitamina D. La concentración de vitamina D en los pacientes con EII es sumamente variable y no existen recomendaciones específicas para este grupo de enfermos.   Algunos estudios mostraron que en los pacientes con EII, la presencia constante de niveles de vitamina D por encima de 75 nmol/l reduce el riesgo de exacerbaciones, sin afectar la respuesta al tratamiento específico. Aunque podría recomendarse el uso de altas dosis de vitamina D como terapia adyuvante en las EII, el tratamiento siempre debe ser individualizado y los efectos adversos y los indicadores bioquímicos deben ser monitorizados de manera regular.   La amplia heterogeneidad entre los estudios, como consecuencia en parte de las diferencias en los esquemas de tratamiento, y las características de las poblaciones analizadas (en términos de etnia, región geográfica, edad y sexo), indudablemente complica la interpretación de los resultados. Por ejemplo, algunos trabajos revelaron 4 polimorfismos del receptor de la vitamina D que influyen en el riesgo de EII, en relación con la etnia. Además, aunque la etiología y los factores de riesgo para la EC y la CU son similares, los cambios anatomopatológicos particulares y la respuesta a la administración de vitamina D difieren entre ambas entidades.   En conclusión, la información en conjunto sugiere que el aporte de 25(OH)D₃ podría ser útil en los pacientes con EII y deficiencia de vitamina D. No obstante, se requieren estudios a gran escala y de buena calidad metodológica para establecer recomendaciones puntuales.