TERAPIA DE MANTENIMIENTO CON ERLOTINIB EN PACIENTES CON CÁNCER DE PULMÓN DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS AVANZADO

Esslingen, Alemania: El presente estudio analiza la eficacia y la tolerabilidad del mantenimiento con erlotinib en la práctica clínica en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado y estable después de la quimioterapia de primera línea.

Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 144(7):1375-1383, 2018

Autores:
Faehling M, Achenbach J, Brugger W

Institución/es participante/s en la investigación:
Esslingen Hospital

Título original:
Erlotinib in Routine Clinical Practice for First-line Maintenance Therapy in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)

Título en castellano:
El Erlotinib en la Práctica Clínica de Rutina para la Terapia de Mantenimiento de Primera Línea en Pacientes con Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas Avanzado

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.7 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Farmacología  Oncología  Diagnóstico por Imágenes  Diagnóstico por Laboratorio  Enfermería  Epidemiología  Genética Humana  Geriatría  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Neumonología

Introducción
La terapia de mantenimiento con erlotinib mejoraría la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia general (SG) en los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado y estable después de la quimioterapia de primera línea. El objetivo del presente estudio fue analizar la eficacia y la tolerabilidad del mantenimiento con erlotinib en la práctica clínica diaria en pacientes con CPCNP en estadio IIIB/IV con enfermedad estable después de la quimioterapia de primera línea basada en platino.

Métodos 
El presente estudio no intervencionista se realizó en Alemania entre 2010 y 2013 e incluyó a sujetos con CPCNP avanzado y estable después de 4 ciclos de quimioterapia de primera línea basada en platino. El erlotinib fue dosificado y administrado según los términos de la autorización de comercialización. El criterio principal de valoración de eficacia fue la SG de los pacientes al año. También se valoraron la tasa de respuesta, el porcentaje de pacientes con remisión, el número y el tipo de los análisis del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por su sigla en inglés), la SG y la SLP general y estratificada, y el control de síntomas. Para el análisis de la tolerabilidad se tuvieron en cuenta la aparición de erupción o de diarrea, la incidencia de reacciones adversas graves al fármaco y las razones que llevaron a modificar la dosis o a abandonar el tratamiento. Los resultados del presente estudio se compararon con los del ensayo controlado y aleatorizado en fase III SATURN. De cada paciente se recopilaron los datos demográficos, los signos vitales, los parámetros de laboratorio, las quimioterapias previas y su tolerabilidad, las enfermedades y medicaciones concomitantes, los síntomas del CPCNP, el hábito de fumar presente o pasado, el estado de mutación del EGFR y el estado de rendimiento según la escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). El estadio del tumor se evaluó en el momento del diagnóstico inicial y al finalizar la quimioterapia. Regularmente se documentaron la tolerancia al fármaco, el peso, los parámetros de laboratorio, la medicación concomitante, los efectos sobre los síntomas, el hábito de fumar, el estado de rendimiento de la ECOG y la evaluación del tumor de parte del investigador. Al finalizar el tratamiento se registraron la supervivencia y la progresión del tumor. Se realizaron análisis de subgrupos de las estimaciones de la SG y la SLP, según sexo, edad y estado de mutaciones del EGFR.

Resultados
Se incluyeron 272 pacientes, con un promedio de edad de 66 años; más de la mitad eran varones y el 99.6% caucásicos. La mediana del estado de rendimiento de la ECOG fue 1. Los tipos histológicos más frecuentes fueron el adenocarcinoma (61.8%) y el carcinoma de células escamosas (26.8%). Al inicio, el 29.4% de los pacientes eran fumadores activos, el 49.3% eran exfumadores y el 19.2% nunca habían fumado. Casi todos los pacientes habían sido tratados con quimioterapia basada en platino con carboplatino (57.7%) o cisplatino (47.1%). El 30.9% de los sujetos habían recibido radioterapia y el 18.8% habían sido sometidos a cirugía previa. El 96.3% de los participantes tenía enfermedad estable. Se analizó el estado de mutación del EGFR en 106 pacientes; 20 dieron positivo, 84 negativo y 2 tuvieron un estado de mutación no evaluable. Al inicio, el 90.4% de los pacientes recibieron la dosis diaria recomendada de erlotinib (150 mg) y el resto dosis más bajas. En el control de los 3 meses se registraron los datos del 97.4% de los sujetos. A medida que el estudio avanzó el número de pacientes documentados disminuyó hasta llegar a 52 sujetos (19.1%) en el control de los 12 meses. La razón principal por la que se interrumpió el tratamiento fue la progresión de la enfermedad. En el 37.9% de los sujetos no se modificó el tratamiento en el control a los 3 meses; en los controles posteriores este porcentaje aumentó en relación con el número decreciente de pacientes restantes. El tratamiento con erlotinib aumentó el porcentaje de pacientes sin tos del 42.3% inicial al 59.6% a los 12 meses y la proporción de pacientes sin disnea del 47.8% inicial al 63.5% en el mismo lapso. El estado de rendimiento de la ECOG no se modificó durante el estudio. El mantenimiento con erlotinib aumentó el porcentaje de pacientes con respuesta completa/respuesta parcial del 10.2% en el control a los 3 meses al 25.5% en el control a los 12 meses. Además, el porcentaje de sujetos con enfermedad estable pasó del 36.6% al 51% durante el estudio, mientras que el de los sujetos con enfermedad progresiva disminuyó. Se registraron 100 muertes, 98 de ellas debido al progreso de la enfermedad. El promedio de SG al iniciar el mantenimiento con erlotinib fue de 10.4 meses (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 8.8 a 12.5) y a los 12 meses la tasa de supervivencia fue del 45.6% (IC 95%: 37.5 a 53.6). El hábito de fumar estuvo asociado significativamente con la SG (p = 0.0495). La tasa de supervivencia a los 12 meses fue mayor en los no fumadores que en los fumadores y exfumadores (64% contra 40%). Los exfumadores tuvieron el doble de riesgo de muerte que los no fumadores (hazard ratio [HR]: 2.034; IC 95%: 1.14 a 3.63; p = 0.016). El estado de mutación positiva del EGFR se asoció significativamente con una mayor SG; los pacientes con mutación positiva tuvieron un tercio (HR: 0.336; IC 95%: 0.12 a 0.94; p = 0.038) de riesgo de muerte en comparación con los pacientes con mutación negativa. El promedio de SLP fue de 4.8 meses (IC 95%: 3.9 a 5.5) y la tasa de SLP a los 12 meses fue del 23% (IC 95%: 17 a 28). La SLP se asoció significativamente con el hábito de fumar (p = 0.0028). La tasa de SLP a los 12 meses para los no fumadores fue del 42%, mientras que para los exfumadores y fumadores fue del 15% y el 21%, respectivamente. El riesgo de progresión o muerte fue 2.1 veces más alto para los exfumadores (HR: 2.067; IC 95%: 1.35 a 3.16; p = 0.001) y 1.8 veces más alto para los fumadores (HR: 1.824; IC 95%: 1.15 a 2.89; p = 0.010), respecto de los no fumadores. Los pacientes con mutación positiva del EGFR tuvieron la mitad de riesgo de progresión o muerte (HR: 0.542; IC 95%: 0.28 a 1.06; p = 0.075) que los pacientes con mutación negativa. El 54.4% de los pacientes sufrieron reacciones adversas al fármaco y el 16.9% abandonaron el tratamiento de modo permanente debido a una reacción adversa atribuida al erlotinib. La erupción (30.9%), la diarrea (18.8%) y la disminución del apetito (9.2%) fueron las más frecuentes. No se observaron nuevas señales de seguridad.

Discusión
El presente estudio es el más numeroso (272 pacientes) realizado sobre la terapia de mantenimiento con erlotinib en el CPCNP estable después de la quimioterapia de primera línea basada en platino. Hay diferencias entre el presente estudio y el ensayo SATURN. El presente estudio incluyó a pacientes con enfermedad estable únicamente, el 15% de ellos con estado de rendimiento de la ECOG > 2, y mayor cantidad de mujeres (37% contra 25%); además, la población tuvo, en promedio, 4 años más de edad. En ambos estudios el 19% de los pacientes nunca habían fumado, pero en el presente hubo menos fumadores activos (29% contra 52%). La proporción de sujetos con adenocarcinoma y con mutación del EGFR fue mayor en el presente estudio que en el ensayo SATURN (62% contra 49% y 18.9% contra 11.3%, respectivamente). Cuando se realizó el presente estudio, el resumen de las características del producto favorecía la terapia con erlotinib en el adenocarcinoma y el sexo femenino para la selección de los pacientes. Además, éste aconsejaba a los fumadores activos no fumar. Estos criterios de respuesta para el erlotinib habrían sido observados en el presente estudio. Los criterios de respuesta pronosticarían la presencia de una mutación del EGFR, que estaría en casi el 10% de los pacientes con CPCNP caucásicos no seleccionados. La diferencia en el promedio de SG entre este estudio y el ensayo SATURN (10.4 meses contra 11.9 meses) podría atribuirse a que en el presente estudio la población tuvo un peor estado de rendimiento de la ECOG y no contó con pacientes asiáticos. Por otro lado, la discrepancia en la SLP entre ambos estudios (4.8 meses contra 3.0 meses) podría deberse a la mayor proporción de sujetos con mutación positiva del EGFR que tuvo el presente estudio. Además, los intervalos de imagenología tienden a ser más prolongados en la práctica clínica que en los ensayos controlados. Esto habría contribuido a la SLP más larga observada en el presente estudio. En los pacientes con mutación positiva del EGFR el mantenimiento con erlotinib proporcionaría un beneficio particular con un promedio de SG de más de 12 meses. Actualmente, numerosos pacientes con mutación positiva del EGFR reciben quimioterapia de primera línea en lugar del erlotinib hasta obtener los resultados de la prueba de mutación. Los resultados del presente estudio confirmarían el uso del erlotinib como interruptor de mantenimiento en los pacientes con mutación positiva del EGFR. El tratamiento de mantenimiento con erlotinib está restringido sólo a los pacientes con mutaciones activadoras del EGFR. Los no fumadores tuvieron una SG y una SLP prolongadas en el presente estudio; esto se debería a la proporción elevada de sujetos con mutación positiva del EGFR esperados en una población caucásica de no fumadores. La SG y la SLP de los exfumadores habrían tendido a ser peores que las de los fumadores activos. Se requieren otros estudios que permitan explicar esta diferencia.  

Conclusiones 
     En el presente estudio la terapia de mantenimiento con erlotinib provocó un promedio de SG similar a la del estudio SATURN (10.4 meses contra 11.9 meses). No se detectaron nuevas señales de seguridad. En los pacientes con mutación positiva del EGFR la mejora en la SG y la SLP fue mayor que en los sujetos con mutación negativa, lo que parece respaldar la práctica clínica actual.