UTILIDAD DEL AFATINIB Y EL ERLOTINIB EN PACIENTES CON CÁNCER DE PULMÓN

Genova, Italia: El erlotinib y el afatinib cumplen un papel en el tratamiento de estos enfermos, ya que poseen actividad antineoplásica, mejoran la evolución de los pacientes y tienen un perfil manejable de tolerabilidad.

Expert Opinion on Pharmacotherapy 19(18):2055-2062, 2018

Autores:
Tagliamento M, Genoca C, Grossi F

Institución/es participante/s en la investigación:
Ospedale Policlinico San Martino

Título original:
Afatinib and Erlotinib in the Treatment of Squamous-cell Lung Cancer

Título en castellano:
Uso de Afatinib y Erlotinib para el Tratamiento de los Pacientes con Carcinoma Pulmonar de Células Escamosas

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.56 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Farmacología  Oncología  Medicina Farmacéutica  Neumonología

Introducción y objetivos
De acuerdo con lo estimado, el carcinoma de pulmón es la primera causa de muerte por cáncer en el mundo. El carcinoma pulmonar de células escamosas (CPCE) se observa en un 20% de los pacientes con cáncer de pulmón y es el segundo tipo histológico más frecuente entre los carcinomas pulmonares de células no pequeñas. Si bien este tipo histológico suele ubicarse en las vías aéreas centrales y provoca síntomas obstructivos, la ubicación periférica es cada vez más frecuente.   Clásicamente, los pacientes con CPCE tienen antecedente de tabaquismo, lo que se asocia con un índice elevado de mutaciones. El tratamiento más empleado en los pacientes con carcinomas pulmonares avanzados de células no pequeñas no escamosas consiste en el uso de inhibidores de la tirosina-quinasa (ITK), que actúan sobre el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). No obstante, se desconoce la utilidad de ese tratamiento en los pacientes con CPCE. El objetivo de este estudio de revisión fue evaluar el papel del erlotinib y el afatinib para el tratamiento de los pacientes con CPCE.

EGFR y carcinoma pulmonar de células escamosas
Hasta el momento, se desconocen las alteraciones genómicas asociadas con el CPCE. Según la información incluida en el Cancer Genome Atlas, las mutaciones y alteraciones somáticas observadas con mayor frecuencia se ubican en los genes TP53, CDKN2A, PTEN, PIK3CA, FGFR1-2 y NFE2L2. No se cuenta con tratamientos aprobados que actúen sobre esos blancos. Debe considerarse que las mutaciones del EGFR no son frecuentes en los pacientes con CPCE. El hallazgo de tales mutaciones en estos enfermos se asociaría con una evolución desfavorable. Los resultados de un estudio indicaron que los pacientes con CPCE tratados con EGFR-ITK presentan resultados menos favorables en presencia de la mutación EGFR en comparación con los pacientes con adenocarcinoma (ADC) de pulmón. Las mutaciones EGFR estarían vinculadas a la fisiopatología del CPCE. La sobreexpresión del EGFR se produce en más de la mitad de los pacientes con carcinoma pulmonar de células no pequeñas, sobre todo en presencia de CPCE. Dicha sobreexpresión se correlaciona con un aumento del número de copias del gen, el cual influiría en forma negativa sobre el pronóstico. No obstante, se desconoce el papel de dicho hallazgo en términos terapéuticos. Los datos mencionados suscitaron la creación de tratamientos que actúan sobre el EGFR, como los EGFR-ITK y los anticuerpos monoclonales. Entre los EGFR-ITK empleados en pacientes con CPCE se incluyen el erlotinib y el afatinib.

Farmacología de los inhibidores del EGFR
El EGFR es una glucoproteína transmembrana que contiene un dominio con actividad de tirosina-quinasa (TK). Una vez unido al EGF, el receptor se dimeriza e internaliza, con la consiguiente autofosforilación. Esto desencadena la activación de señales mitogénicas que incluyen las cascadas ras y MAPK y las vías mediadas por PI3K y STAT. Como resultado, se observan crecimiento, diferenciación y migración celular, angiogénesis e inhibición de la apoptosis. La dimerización del receptor puede generar homodímeros o heterodímeros EGFR/HER3. Estos últimos se observan con mayor frecuencia y tienen una potencia mitogénica superior. El erlotinib inhibe la fosforilación al competir por el sitio de unión a la adenosina-trifosfato (ATP) en la región citoplasmática del dímero HER1/EGFR-TK. Esto determina la disminución de la capacidad del receptor para activar la vía de señalización. El afatinib es un EGFR-ITK de segunda generación que bloquea en forma irreversible la familia de receptores ErbB, lo que deriva en el bloqueo de la vía de señalización del EGFR (ErbB-1/HER1), así como de los receptores EGFR 2, 3 y 4. Este fármaco fue eficaz para inhibir la actividad TK de EGFR y HER2 en líneas celulares de cáncer de pulmón. En comparación con el erlotinib, el afatinib es más potente al actuar sobre el EGFR. Además, inhibe a HER2 y a versiones mutantes del EGFR, entre otras ventajas.

Uso de erlotinib en pacientes con carcinoma pulmonar de células escamosas
En diferentes estudios se evaluó el uso de EGFR-ITK en pacientes con CPCE sin mutaciones activadoras de los EGFR. Según los resultados de un estudio que incluyó a 92 pacientes, 16 presentaron respuesta parcial y 9 estabilización de la enfermedad. El índice de supervivencia después de un año de seguimiento fue de 21.7%. En otro estudio realizado en 152 pacientes con CPCE, 2% de los cuales presentaban mutaciones en el gen EGFR, se evaluó el uso de erlotinib como opción de segunda línea. La supervivencia media sin progresión fue de 3 meses y la general de 5.8 meses. También se informó que la administración del fármaco se asoció con un índice de respuesta objetivo de 12.3% y con una supervivencia media general de 8.4 meses. El tratamiento con erlotinib mejoró la calidad de vida de los pacientes con CPCE en cuanto al tiempo medio transcurrido hasta el deterioro relacionado con la aparición de tos, disnea y dolor. Entre los factores predictivos significativos e independientes de respuesta al erlotinib se incluyeron la ausencia de antecedente de tabaquismo, la histología del adenocarcinoma y el origen asiático. Los efectos tóxicos más frecuentes fueron las erupciones y la diarrea. La supervivencia asociada con el tratamiento fue mayor en los pacientes EGFR positivos. En el estudio SATURN se investigó el papel del erlotinib para la terapia de mantenimiento de los pacientes con carcinoma pulmonar de células no pequeñas metastásico que no presentaron progresión de la enfermedad luego de 4 ciclos de quimioterapia. La administración de erlotinib se asoció con una supervivencia sin progresión más prolongada en comparación con la del placebo. Este resultado fue independiente de la presencia de EGFR. Los efectos adversos más frecuentes fueron las erupciones y la diarrea, en tanto que el cuadro más grave fue la neumonía. Los beneficios del erlotinib se observaron en los pacientes con CPCE o con adenocarcinoma. No obstante, la supervivencia sólo aumentó significativamente en este último grupo. También se informó la tolerabilidad superior del erlotinib en comparación con la quimioterapia. En diferentes estudios se comparó el uso de erlotinib frente al de docetaxel en pacientes con carcinoma pulmonar de células no pequeñas avanzado, sin importar la presencia de mutaciones EGFR. El docetaxel fue más eficaz que el erlotinib en los pacientes con carcinomas pulmonares de células no pequeñas con EGFR de tipo salvaje en lo que respecta a la supervivencia. El beneficio del tratamiento con docetaxel fue superior en los pacientes con histología diferente del ADC.

Uso de afatinib en pacientes con carcinoma pulmonar de células escamosas
En un estudio abierto y aleatorizado en fase III se evaluaron los beneficios del tratamiento con afatinib en combinación con la quimioterapia en pacientes con carcinomas pulmonares de células no pequeñas en fase IIIB o IV con antecedente de tratamiento con quimioterapia o un inhibidor de los EGFR de primera generación. El tratamiento se basó en una dosis de afatinib de 50 mg/día hasta la progresión. Los pacientes que recibieron tratamiento durante 12 semanas o más y presentaron progresión fueron distribuidos para recibir una combinación de afatinib 40 mg/día y paclitaxel, o quimioterapia sola. El tratamiento combinado se asoció con un aumento de la supervivencia sin progresión en comparación con la quimioterapia. No obstante, no se observaron diferencias entre los grupos en la supervivencia general. La supervivencia sin progresión fue mayor en los pacientes que recibieron una combinación de afatinib y paclitaxel en comparación con los que recibieron un tratamiento alternativo. En un estudio en fase III llevado a cabo en pacientes con CPCE en estadio IIIB o IV que presentaron progresión luego de al menos 4 ciclos de quimioterapia se comparó el tratamiento con afatinib 40 mg/día o erlotinib 150 mg/día hasta la progresión de la enfermedad. La supervivencia general fue significativamente superior en los pacientes tratados con afatinib en comparación con los que recibieron erlotinib. El índice de control de la enfermedad fue de 51% y 40%, respectivamente. No hubo diferencias significativas entre los grupos en la respuesta objetiva al tratamiento. Se observaron efectos adversos en ambos grupos. La diarrea y la estomatitis fueron más frecuentes con el uso de afatinib y las erupciones con el de erlotinib. La disminución de la dosis fue necesaria en 27% y 14% de los casos, respectivamente.

Conclusión
El tratamiento de los pacientes con carcinoma pulmonar de células no pequeñas escamosas avanzado tiene como objetivo prolongar la supervivencia y retrasar la aparición de los síntomas o disminuir su intensidad. En la actualidad se observa un aumento de la disponibilidad de antineoplásicos nuevos. No obstante, los inhibidores del EGFR, como el erlotinib y el afatinib, cumplen un papel en el tratamiento de estos pacientes, ya que poseen actividad antineoplásica, mejoran la evolución de los pacientes y tienen un perfil manejable de tolerabilidad.