EFICACIA Y SEGURIDAD DEL NEBIVOLOL Y SUS COMBINACIONES EN DOSIS FIJAS EN LA HIPERTENSIÓN

Bolonia, Italia: Las nuevas combinaciones en dosis fijas de nebivolol con otros fármacos antihipertensivos parecen ser útiles en los pacientes que no toleran los beta bloqueantes tradicionales.

Drugs 78(17):1783-1790, 2018

Autores:
Cicero AFG, Kuwabara M, Borghi C

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Bologna

Título original:
A Critical Review of Nebivolol and its Fixed.Dose Combinations in the Treatment of Hypertension

Título en castellano:
Una Revisión Crítica del Nebivolol y sus Combinaciones en Dosis Fijas en el Tratamiento de la Hipertensión

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.59 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Cardiología  Farmacología  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna

Introducción
Los bloqueantes de los receptores beta adrenérgicos son fármacos antihipertensivos que demostraron ser rentables y seguros para el tratamiento de la hipertensión, especialmente en pacientes con enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular e insuficiencia cardíaca. Por el contrario, no es la indicación de primera línea en las personas con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Además, la mayoría de los beta bloqueantes influyen negativamente en el metabolismo glucémico o lipídico. El nebivolol es un bloqueante selectivo del receptor beta1, lipofílico, de tercera generación, con propiedades vasodilatadoras mediadas por el óxido nítrico, metabólicamente neutro y, en general, bien tolerado por los pacientes con asma o EPOC. Este fármaco reduce la presión arterial central y mejora la disfunción endotelial y la rigidez arterial. Sin embargo, es difícil considerar a los beta bloqueantes como una clase homogénea; por el contrario, constituyen un grupo mixto de fármacos con propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas diversas. Los beta bloqueantes se distinguen por las propiedades siguientes: afinidad relativa por los receptores beta1 y beta2, actividad simpaticomimética intrínseca, bloqueo de los receptores alfa, diferencias en la solubilidad lipídica, capacidad de inducir vasodilatación y los parámetros farmacocinéticos. Algunos beta bloqueantes también ejercen actividad antagonista del receptor beta3, que puede contribuir aún más en la mejora de la función endotelial y, en consecuencia, en la reducción de la presión arterial. Los autores realizaron una revisión de los estudios clínicos sobre el nebivolol y su combinación con otros fármacos antihipertensivos para determinar los pros y los contras en diferentes situaciones clínicas. Para este fin, se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos Pubmed y Embase, que se limitó a los ensayos clínicos y metanálisis.  

Nebivolol
El nebivolol es un bloqueante selectivo de tercera generación, lipofílico, del receptor beta1, con efectos vasodilatadores mediados por el óxido nítrico, desprovisto de actividad estabilizadora de la membrana y bloqueo del receptor alfa1. El nebivolol se administra como racemato, que contiene cantidades iguales de los enantiómeros d y l; el isómero d es el componente activo del bloqueo beta y el isómero l es responsable de mejorar la producción de óxido nítrico. El nebivolol en la dosis recomendada (5 mg una vez al día) tuvo eficacia similar para reducir la presión arterial que otros beta bloqueantes (atenolol y bisoprolol), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (lisinopril y enalapril), el bloqueante del receptor de angiotensina telmisartán y los bloqueantes de los canales de calcio nifedipina y amlodipina. El efecto hipotensor de nebivolol disminuye la presión arterial mediante la reducción de la resistencia periférica vascular y el aumento significativo del volumen sistólico, con preservación del gasto cardíaco y mantenimiento del flujo sistémico y el flujo circulatorio a los órganos blanco. En particular, el nebivolol también demostró la reducción significativa de la presión aórtica y la reflexión de la onda (marcadores de presión arterial central) y mejoras en la disfunción endotelial y la rigidez arterial en pacientes hipertensos. El bisoprolol, el metoprolol y el carvedilol pueden tener eficacia óptima, que se asocia con el bloqueo beta2 y alfa. Los fármacos no selectivos, como el propranolol, o moderadamente selectivos beta1, como metoprolol y atenolol, se asociaron con trastornos metabólicos y broncoespasmo. La alta selectividad de nebivolol otorga a este fármaco un alto perfil de seguridad en pacientes afectados por asma o EPOC, que no toleran los beta bloqueantes tradicionales. También, se demostró eficacia antihipertensiva y un buen perfil de seguridad en pacientes con enfermedades renales crónicas, así como ventajas sobre otros beta bloqueantes en pacientes con hipertensión y disfunción eréctil, debido a que la vasodilatación mediada por la liberación endotelial de óxido nítrico no empeora la erección del pene. Además, este fármaco no influye de manera negativa en el metabolismo de la glucosa o los lípidos y tiene actividad pleiotrópica, antioxidante y antiinflamatoria. En los ensayos clínicos aleatorizados, el nebivolol fue eficaz en los pacientes de edad avanzada con insuficiencia cardíaca; esta población presentó una reducción del 14% en la mortalidad por todas las causas y la internación por causa cardiovascular a los 12 meses. El mismo efecto se observó en pacientes adultos con infarto agudo de miocardio complicado por disfunción ventricular izquierda. Las normas actuales de tratamiento apoyan firmemente el uso de combinaciones de dosis fijas de fármacos a fin de mejorar el control de la presión arterial, la adhesión terapéutica y reducir los costos de los medicamentos. Dado su perfil favorable de eficacia y seguridad, el nebivolol podría ser candidato como componente de los fármacos combinados de dosis fija para los pacientes hipertensos que necesitan optimizar el control de su presión arterial a pesar de la monoterapia antihipertensiva. La seguridad del nebivolol se evaluó en pacientes con hipertensión o insuficiencia cardíaca y se asoció con efectos secundarios; los más frecuentes (1% o más y superior al placebo) fueron dolores de cabeza, fatiga, mareos, diarrea, náuseas, insomnio, dolor torácico, bradicardia, disnea, erupción cutánea y edema periférico. Los eventos adversos más comunes que llevaron a la interrupción del nebivolol fueron dolores de cabeza (0.4%), náuseas (0.2%) y bradicardia (0.2%). La eficacia y la seguridad de nebivolol se confirmó en combinación con otras drogas antihipertensivas, como hidroclorotiazida, valsartán y amlodipina.  

Discusión y conclusión 
Una análisis de metarregresión de 123 estudios con 613 815 participantes demostró reducciones en el riesgo relativo (RR [relative risk]) para la enfermedad cardiovascular proporcional a la magnitud de los descensos logrados en la presión arterial. Cada reducción de 10 mm Hg en la presión arterial sistólica disminuyó significativamente el riesgo de eventos graves de enfermedad cardiovascular (RR: 0.80; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.77 a 0.83), enfermedad coronaria (RR: 0.83; IC 95%: 0.78-0.88), accidente cerebrovascular (RR: 0.73; IC 95%: 0.68-0.77) e insuficiencia cardíaca (RR: 0.72; IC 95%: 0.67-0.78), lo cual, en las poblaciones estudiadas, provocó una reducción significativa del 13% en la mortalidad por todas las causas (RR: 0.87; IC 95%: 0.84-0.91). Sobre la base de estas pruebas, en general, la mayoría de la bibliografía publicada indica que el objetivo principal para el médico y el paciente es alcanzar la normalización de la presión arterial por cualquier medio disponible. Un metaanálisis reciente de 11 estudios, con 62 481 pacientes con hipertensión, demostró que la diferencia promedio de adhesión terapéutica para la combinación de fármacos en dosis fijas, en comparación con las terapias combinadas equivalentes libres, fueron del 14.92% (IC 95%: 7.38% a 22.46%) y los pacientes que adhirieron al tratamiento combinado en dosis fijas tuvieron más probabilidades de continuar con la terapia antihipertensiva (RR: 1.84; IC 95%: 1-3.39). Actualmente, las asociaciones de drogas más estudiadas y utilizadas son los moduladores del sistema renina-angiotensina con los diuréticos tiazídicos (o similares a las tiazidas) o con los bloqueantes de los canales de calcio, mientras que no se incluyen en la asociación los beta bloqueantes, a pesar de que se encuentran entre las otras clases de antihipertensivos de primera línea para determinadas circunstancias. Los datos recientes provenientes de un gran estudio retrospectivo, con 81 402 pacientes tratados con beta bloqueantes, indicaron que las cohortes tratadas con atenolol y metoprolol tuvieron mayor riesgo de internación para el evento compuesto (infarto agudo de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular) que las asignadas a nebivolol (hazard ratio ajustado para atenolol: 1.68, IC 95%: 1.29-2.17; para metoprolol: 2.05, IC 95%: 1.59-2.63; p < 0.001 para ambos). Los riesgos de la mayoría de los eventos cardiovasculares individuales también fueron inferiores con nebivolol, como infarto agudo de miocardio y angina de pecho en comparación con atenolol, y de infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva y angina de pecho con respecto al metoprolol (p < 0.05 para todos). Por el momento, la asociación fija más estudiada con nebivolol se refiere a su combinación con hidroclorotiazida y valsartán, mientras que con la amlodipina solamente hay datos preliminares. Dado el perfil metabólico y de seguridad general óptimo de nebivolol, los autores recomiendan incluirlo en las combinaciones con otros fármacos antihipertensivos en dosis fijas, como los moduladores del sistema renina-angiotensina y los antagonistas de los canales de calcio, a fin de optimizar el tratamiento. En conclusión, la mayoría de los estudios demostró el perfil de seguridad y tolerabilidad del nebivolol y su combinación con otros fármacos antihipertensivos, lo que indica que las nuevas combinaciones en dosis fijas de nebivolol con otros fármacos antihipertensivos serían útiles para los pacientes que no toleran los beta bloqueantes tradicionales.