EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA PREGABALINA EN LA FIBROMIALGIA

Cincinnati, EE.UU.: La pregabalina produce mejoras significativas y clínicamente relevantes en el dolor, la calidad del sueño y el estado del paciente con fibromialgia. El perfil de seguridad y tolerabilidad de este fármaco es congruente, y ha sido respaldado por diferentes estudios y metanálisis.

Current Medical Research and Opinion 34(8):1397-1409, 2018

Autores:
Arnold L, Choy E, Pauer L

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Cincinnati College of Medicine

Título original:
An Evidence-Based Review of Pregabalin for the Treatment of Fibromyalgia

Título en castellano:
Una Revisión Basada en la Evidencia sobre la Pregabalina para el Tratamiento de la Fibromialgia

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.61 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Anestesiología  Medicina del Dolor  Atención Primaria  Farmacología  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Neurología  Reumatología  Salud Mental

Introducción
La fibromialgia (FM) es un trastorno de dolor crónico que afecta entre el 1% y el 10% de la población general adulta, y produce aumento del procesamiento central de los estímulos dolorosos. Los estudios de diagnóstico por imágenes demostraron cambios en los sistemas de procesamiento del dolor asociados con la FM, tales como patrones de activación cerebral relacionados con el aumento del dolor, alteraciones de la conectividad funcional y alteraciones en los sistemas de neurotransmisores aberrantes, como la neurotransmisión glutamatérgica. Al respecto, la neurotransmisión glutamatérgica anormal se implicó en la fisiopatología de la FM y se informaron niveles aumentados de glutamato en regiones cerebrales específicas asociadas con el dolor crónico, especialmente la ínsula. Además del dolor crónico, la FM puede vincularse con sintomatología neuropsiquiátrica, como insomnio, fatiga, ansiedad, depresión y alteraciones cognitivas, con impacto negativo en la funcionalidad del paciente. La heterogeneidad clínica de la FM llevó a la utilización de múltiples opciones terapéuticas, tanto farmacológicas como no farmacológicas. Sin embargo, generalmente los tratamientos solo logran mejorar los síntomas en lugar de eliminarlos. La pregabalina es un ligando de la subunidad alfa2-delta de los canales de calcio, pero su mecanismo de acción en la FM no se dilucidó completamente. El objetivo terapéutico de este agente es la neurotransmisión glutamatérgica anormal. La unión de la pregabalina a la subunidad alfa2-delta reduce la entrada de calcio en el terminal presináptico, lo que impide la liberación de glutamato. La pregabalina está aprobada para el tratamiento farmacológico de la FM en los EE.UU., Japón y otros 37 países, mientras que el milnacipran y la duloxetina también están aprobados en los EE.UU. Las normas nacionales e internacionales recomendaron la pregabalina para el tratamiento de la FM, y su aprobación se basó en un programa de ensayos clínicos que demostró su eficacia y seguridad en múltiples estudios clínicos aleatorizados, controlados con placebo. El objetivo de este artículo fue aportar un resumen exhaustivo y basado en la evidencia de los ensayos clínicos, tales como estudios combinados, metanálisis y análisis post hoc, que evaluaron la eficacia y seguridad de la pregabalina para el tratamiento de la FM.

Métodos
Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed y Cochrane Library el 2 de marzo de 2017, de los artículos publicados en idioma inglés. También, se revisaron las referencias bibliográficas de los artículos de interés. Se incluyeron los estudios clínicos aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo o con un comparador, metanálisis, estudios combinados y análisis post hoc de los datos clínicos sobre pregabalina. Los trabajos identificados incluyeron tanto las formulaciones de pregabalina de liberación inmediata como las de liberación controlada. Se incluyeron todos los estudios controlados aleatorizados identificados, independientemente del tipo de criterio de valoración principal o evaluación. Se incluyeron los estudios de extensión de tipo abierto de los ensayos controlados aleatorizados, dado que aportaron información sobre la seguridad a largo plazo. También, se tomaron en cuenta las investigaciones que combinaron pregabalina con otros tratamientos, aleatorizados o no. Los análisis post hoc se incorporaron si los autores consideraron que agregaban información importante al perfil clínico de la pregabalina. Los datos se revisaron para proporcionar un resumen clínico, basado en la evidencia, de la eficacia y seguridad de la pregabalina.

Resultados
Se identificaron 11 estudios clínicos aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo, de los cuales 6 fueron de grupos paralelos, 3 cruzados de 2 vías y 2 aleatorizados de discontinuación. Hubo un ensayo de neuroimágenes. También, se identificaron 5 estudios de extensión de tipo abierto. Las pruebas de la eficacia se demostraron en los trabajos que encontraron mejorías significativas y clínicamente relevantes en el dolor, la calidad del sueño y el estado general del paciente. En los ensayos clínicos controlados con placebo, la pregabalina demostró, de manera uniforme, mejorías significativas con respecto al placebo en el dolor, el sueño y la funcionalidad del paciente, en dosis de 300 a 600 mg/día. Estos hallazgos fueron avalados por múltiples grupos de metanálisis. Los estudios combinados mostraron que la pregabalina fue eficaz cuando se utilizó combinada con otras farmacoterapias (7 estudios). Los análisis post hoc demostraron que las mejorías en los síntomas de FM se observaron rápidamente, 1 o 2 días después de comenzar el tratamiento con pregabalina. Este agente también mejoró otros aspectos del sueño, además de la calidad, y los efectos analgésicos se observaron independientemente de una amplia variedad de características demográficas y clínicas del paciente al inicio del estudio. Estas investigaciones también demostraron que la pregabalina tiene un perfil de seguridad y tolerabilidad bien establecido, con tasas de interrupciones debidas a eventos adversos e incidencias de eventos adversos que aumentan de forma dependiente de la dosis. El perfil de seguridad y tolerabilidad de la pregabalina fue congruente en todos los estudios identificados, incluso en los llevados a cabo en los adolescentes. Los efectos adversos más comunes fueron los mareos y la somnolencia, independientemente de la dosis de pregabalina, y los abandonos debidos a los efectos adversos fueron más frecuentes con pregabalina con respecto a placebo. Algunos de los efectos adversos más frecuentes (mareos, somnolencia, aumento de peso y estreñimiento) pueden aparecer en las primeras 4 semanas después de comenzado el tratamiento y pueden persistir por semanas o, inclusive, más tiempo. La mayoría de los ensayos clínicos fueron en adultos, aunque hubo uno en adolescentes de hasta 17 años. En comparación con los estudios realizados en los adultos, la pregabalina no mejoró significativamente los puntajes de dolor, en comparación con placebo en los adolescentes, aunque la magnitud de la respuesta fue numéricamente similar a los adultos. La seguridad y los datos de tolerabilidad de los estudios individuales fueron respaldados por metanálisis. Se identificaron 13 metanálisis que evaluaron la pregabalina para el tratamiento de la FM y, en la mayoría de ellos, al igual que en los ensayos aleatorizados y controlados con placebo, las tasas de respuesta al dolor constituyeron el criterio principal de valoración de eficacia. Los hallazgos de los metanálisis confirmaron los de los estudios aleatorizados, controlados por placebo individuales, que demostraron que las tasas de respuesta al dolor fueron superiores con la pregabalina con respecto al placebo, independientemente de la dosis. También, fueron superiores las tasas de respuesta en la escala Patient Global Impression of Change con la pregabalina, en comparación con el placebo, independientemente de la dosis. Algunos pacientes tuvieron respuestas clínicamente significativas, con mejorías en las tasas de respuesta al dolor del 30% y el 50%. Los datos de los estudios aleatorizados controlados con placebo y de los trabajos de extensión de tipo abierto demostraron que la pregabalina tiene un perfil de seguridad congruente en esas investigaciones. Si bien los estudios de tipo abierto no son tan rigurosos como los aleatorizados y controlados, en este caso los datos aportan información valiosa adicional sobre el perfil de seguridad a largo plazo de la pregabalina.

Discusión y conclusión
Comentan los autores que el objetivo de esta revisión basada en la evidencia fue resumir los datos clínicos que respaldan el uso de pregabalina para el tratamiento de la FM. Los datos de estudios aleatorizados controlados con placebo demostraron su eficacia y seguridad para el tratamiento del dolor de la FM, así como otros síntomas tales como la interrupción del sueño, el estado del paciente y, en menor medida, la función del paciente, la fatiga, la ansiedad y la depresión. Algunos individuos tuvieron respuestas clínicamente significativas, con mejorías en las tasas de respuesta al dolor del 30% y el 50%. Los datos de los ensayos clínicos fueron respaldados por metanálisis múltiples. La combinación de pregabalina con otros fármacos puede ser beneficiosa. Los análisis post hoc permitieron analizar más a fondo la utilidad clínica de la pregabalina para la FM. El perfil de seguridad de este fármaco está bien establecido y es coincidente en todos los estudios clínicos para todas las poblaciones analizadas, incluidos los adolescentes. Los efectos adversos más comunes son los mareos y la somnolencia. La pregabalina constituye una opción de tratamiento viable para el dolor vinculado con la FM y otros síntomas relacionados. Esta revisión es un resumen clínico basado en la evidencia de la eficacia y seguridad de la pregabalina y, como tal, tiene algunas limitaciones. Sin embargo, no todos los datos provinieron de ensayos aleatorizados controlados o reseñas sistemáticas y metanálisis. El sesgo de publicación no fue evaluado, a pesar de que todos los estudios aleatorizados y controlados con placebo fueron patrocinados por la industria farmacéutica. En conclusión, la pregabalina es una opción terapéutica para la FM y su utilidad clínica fue demostrada.