ANTICOAGULANTES NO ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K Y SUS INTERACCIONES

Seúl, Corea del Sur: Un estudio realizado en Corea evaluó el efecto del uso concomitante de antiinflamatorios no esteroides con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina asociados con anticoagulantes orales no antagonistas de la vitamina K, y la necesidad de establecer el riesgo de hemorragia. Los autores concluyen en que los pacientes con fibrilación auricular y uso de todos estos agentes deben ser controlados en cuanto a los riesgos de hemorragia.

Yonsei Medical Journal 61(9):741-749, 2020

Autores:
Lee MT, Park KY, Jung SY

Institución/es participante/s en la investigación:
Chung-Ang University

Título original:
Concomitant Use of NSAIDs or SSRIs with NOACs Requires Monitoring for Bleeding

Título en castellano:
El Uso Concomitante de AINE o ISRS con NOAC Requiere Monitorización de Hemorragias

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.63 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Hematología  Medicina Interna  Cardiología  Epidemiología  Farmacología  Gastroenterología  Medicina Familiar

Introducción 
Los anticoagulantes orales no antagonistas de la vitamina K (NOAC, por su sigla en inglés) se han empleado desde 2010 para el tratamiento de pacientes con fibrilación auricular (FA), en reemplazo de la warfarina. Dado que un porcentaje muy alto de pacientes con FA requieren de anticoagulación oral, y estos agentes presentan desventajas, como un rango terapéutico estrecho, múltiples interacciones y requisitos de control, se ha propuesto a los NOAC como tratamiento anticoagulante. Estos últimos también podrían presentar riesgos de hemorragia, y no se cuenta con información sobre las interacciones farmacológicas y el riesgo de sangrado. Por otro lado, los antiinflamatorios no esteroides (AINE) son fármacos que pueden generar mayor riesgo de hemorragia, al asociarse con NOAC. Desde 2018 se ha recomendado como práctica el uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) junto con el de NOAC, especialmente en pacientes con antecedentes de sangrado por vía digestiva o úlceras, o en aquellos con tratamiento antiagregante plaquetario concomitante. El objetivo del presente estudio fue evaluar el riesgo de episodios hemorrágicos en pacientes tratados con AINE o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), concomitantemente con NOAC, en el contexto del diagnóstico de FA. Como segundo objetivo fue evaluar el riesgo de sangrado de la vía digestiva superior luego del uso de AINE o ISRS en combinación con IBP.

Materiales y métodos
Se realizó un análisis de tipo casos y controles, en el que se seleccionaron participantes con diagnóstico de FA bajo tratamiento con NOAC (apixabán, rivaroxabán, edoxabán y dabigatrán), desde enero de 2013 hasta diciembre de 2017. Se excluyeron del estudio los individuos con diagnóstico de cáncer y aquellos que cambiaron de NOAC a warfarina durante el período de análisis. Se definió a los casos como los pacientes que fueron internados o que asistieron a una guardia médica por presentar hemorragias graves, entre ellas sangrado de vía digestiva alta o baja, sangrado intracraneal, y otros. Por cada caso, se eligieron hasta 20 sujetos de control, de forma aleatoria, emparejados por edad, sexo y tiempo desde el diagnóstico de FA hasta la prescripción de un NOAC. Se evalúo la medicación concomitante según las posibles interacciones farmacológicas, entre ellas, los AINE (diclofenac, indometacina, ketorolac, ibuprofeno, y otros) e ISRS (fluoxetina, paroxetina, sertralina, entre otros).. Además, se incluyeron IBP para evaluar el efector protector sobre el sangrado gastrointestinal, con agentes como omeprazol, pantoprazol y lansoprazol, entre otros. Se calculó el riesgo de sangrado como odds ratios ajustados (ORa).

Resultados
De un total de 187 410 pacientes con FA y bajo tratamiento con NOAC, 57 609 fueron identificados como usuarios nuevos de NOAC. Se excluyeron varios sujetos por distintas causas, como antecedentes de sangrado, diagnóstico de cáncer y uso de warfarina, por lo que finalmente fueron seleccionados 28 704 participantes. La incidencia de eventos hemorrágicos (ORa) fue de 3.68, con una cantidad de eventos de 1233. La media de edad de los casos y los controles fue de 76.0 + 8.93 años y de 76.6 + 9.08 años, respectivamente. Las mujeres representaron el 53.9% del total de la muestra, con una incidencia de episodios del 72.7%. En relación con los fármacos de uso concomitante, el grupo de casos recibía más AINE (47.0% frente a 41.6%) e ISRS (7.8% frente a 4.2%) que los controles. El grupo de casos había presentado mayor cantidad de afecciones, entre ellas, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad cerebrovascular y úlcera péptica. Al evaluar los efectos del uso concomitante de AINE e ISRS frente a no utilizar estos agentes, el riesgo general de presentar episodios hemorrágicos se asoció con el uso de AINE (ORa: 1.39), ISRS  (ORa:1.78), y AINE e ISRS en combinación (ORa: 2.67). El ORa de sangrado digestivo alto no fue estadísticamente significativo cuando los AINE o los ISRS fueron administrados con IBP, aunque ante la ausencia de estos últimos el ORa fue de 2.47 para el sangrado digestivo alto al utilizar solo AINE y de 10.8 al utilizar solo ISRS. Con el uso concomitante de AINE e ISRS, sin IBP, no habría un aumento significativo en el ORa. Los AINE habrían demostrado riesgo mayor para el sangrado digestivo bajo, hemorragia urinaria y de la vía aérea. Por otro lado, los ISRS presentarían un riesgo aumentado para el sangrado intracraneal y de la vía urinaria.

Discusión
Este estudio evaluó la seguridad del uso de NOAC en pacientes con FA en tratamiento concomitante con AINE o ISRS. El riesgo general para hemorragia aumentó en los pacientes que utilizaban AINE o ISRS, en comparación con aquellos no tratados con esos fármacos. Se encontró que el uso de AINE e ISRS de forma simultánea con el tratamiento con NOAC habría generado mayor riesgo general de hemorragia grave, al compararlo frente a la ausencia de uso de cualquiera de estos agentes. Además, se observó que el riesgo de hemorragia digestiva alta, tanto en usuarios de ISRS como de AINE, fue menor al administrar IBP. En el estudio, el uso concomitante de ISRS con NOAC habría demostrado un aumento significativo del riesgo general de hemorragia grave, lo que sería coincidente con los resultados de algunas investigaciones que evaluaron la potencial interacción farmacológica con los NOAC. El mecanismo de hemorragia inducida por los AINE se debería a la reducción en la producción de tromboxano A2 al inhibir la acción de la ciclooxigenasa-1, y por la inhibición de los mecanismos protectores de la mucosa, especialmente a nivel de la vía digestiva, al no permitir la síntesis de prostaglandinas. Los ISRS inhiben la agregación plaquetaria y, además, disminuyen la adhesión plaquetaria al fibrinógeno y al colágeno. El presente estudio encontró que, aunque el uso concomitante de AINE con NOAC se asoció con aumento significativo en la incidencia de hemorragia digestiva alta, el empleo de AINE junto con IBP no habría demostrado incremento de dicho riesgo. Por otro lado, el uso concomitante de ISRS con NOAC, especialmente al utilizarlo sin IBP, mostró un riesgo levemente aumentado de sangrado digestivo alto. Los ISRS, asimismo, pueden aumentar la secreción gástrica e incrementar el riesgo de formación de úlceras y de sangrado gastrointestinal. Las ultimas normativas recomiendan el uso de IBP en pacientes en tratamiento con NOAC que presentan úlceras gástricas preexistentes o que utilizan antiagregantes plaquetarios. Ante el uso de AINE o ISRS en pacientes con FA bajo tratamiento con NOAC, debe considerarse la adición de IBP para reducir el riesgo de hemorragia digestiva alta. El uso concomitante de AINE se asoció con aumento en el riesgo de hemorragia digestiva baja en pacientes tratados con NOAC. Dado que los AINE pueden dañar la mucosa del intestino delgado y el colon, el aumento en el riesgo de hemorragia digestiva baja vinculada con el empleo de AINE requiere de atención en pacientes con FA bajo tratamiento con NOAC. En este estudio, los ISRS habrían demostrado riesgo aumentado de hemorragia intracraneal en pacientes que utilizan NOAC, lo que sería coincidente con otros trabajos. Tanto los AINE como los ISRS se relacionarían con incremento significativo del riesgo de hemorragia de la vía urinaria. Por su parte, el riesgo de episodios hemorrágicos vinculados con el uso de AINE o ISRS fue mayor con el uso incidente de NOAC que con el uso prevalente, por lo que, en estos pacientes, es necesario un empleo más precavido de AINE o ISRS, así como mayor atención a los eventos hemorrágicos. Con la utilización de warfarina, los médicos recomiendan el control de dosis y la monitorización frecuente al prescribir fármacos como AINE. Ante el empleo de NOAC el riesgo de hemorragia puede aumentar, pero todavía no hay suficiente información sobre las interacciones farmacológicas, por lo que los médicos podrían darles menor atención a los riesgos frente a la prescripción concomitante de otros agentes. El presente estudio tiene varias fortalezas; se empleó una base de datos nacional, lo que permite la generalización de los resultados y un reflejo de la práctica real. Por otro lado, se identificaron episodios hemorrágicos individuales, tanto de las vías digestiva y urinaria como intracraneales, entre otros. Además, se realizó un análisis de subgrupos, lo que podría ser útil para la toma de decisiones con respecto a tratamientos adicionales en pacientes con FA tratados con NOAC. Como limitaciones, no se realizaron suficientes pruebas clínicas que podrían revelar riesgos potenciales, entre ellos la presión arterial, los niveles del rango internacional normalizado y la depuración de creatinina. Por otro lado, podrían haberse mantenido algunos efectos confundidores no detectados; tampoco se evaluó el riesgo de hemorragia según cada tipo de NOAC, AINE o ISRS, o con respecto a la relación dosis-respuesta.

Conclusión
Los autores concluyen que, ante la prescripción de AINE o ISRS en pacientes con FA en tratamiento con NOAC, los médicos deberían monitorizar los episodios hemorrágicos, especialmente cuando estos agentes farmacológicos se emplean de manera combinada o cuando se inicia el tratamiento con NOAC. Además, consideran que ante la prescripción de AINE o ISRS, debería considerarse el uso de IBP para prevenir el riesgo de sangrado.