LA TERAPIA DE MANTENIMIENTO CON AZITROMICINA EN PACIENTES CON DISCINESIA CILIAR PRIMARIA

Copenhagen, Dinamarca: La terapia de mantenimiento con azitromicina durante 6 meses en pacientes con discinesia ciliar primaria sería segura, tolerable y reduciría el número de exacerbaciones respiratorias.

The Lancet Respiratory Medicine 8(5):493-505, 2020

Autores:
Nielsen KG, Kobbernagel HE, Buchvald FF

Institución/es participante/s en la investigación:
Copenhagen University

Título original:
Efficacy and Safety of Azithromycin Maintenance Therapy in Primary Ciliary Dyskinesia (BESTCILIA): A Multicentre, Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled Phase 3 Trial

Título en castellano:
Eficacia y Seguridad de la Terapia de Mantenimiento con Azitromicina en la Discinesia Ciliar Primaria (BESTCILIA): Un Ensayo en Fase 3 Multicéntrico, a Doble Ciego, Aleatorizado y Controlado con Placebo

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.62 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Neumonología  Pediatría  Epidemiología  Farmacología  Genética Humana  Infectología  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Salud Pública

Introducción
La discinesia ciliar primaria (DCP) es un trastorno genético poco frecuente que se caracteriza por la acumulación excesiva de moco y bacterias en las vías respiratorias superiores e inferiores debido a una alteración en el aclaramiento mucociliar. Las infecciones recurrentes de las vías respiratorias inferiores asociadas con esta enfermedad provocan infecciones crónicas, bronquiectasias y deterioro de la función pulmonar. Al no contar con un enfoque terapéutico específico, la DCP se maneja con agentes indicados para otras enfermedades respiratorias crónicas más frecuentes, pero con diferente fisiopatología. Además de contar con pocas opciones terapéuticas, existe una marcada diferencia en el abordaje de la CDP entre países. Se necesitan de manera urgente tratamientos que reduzcan la morbilidad de la DCP y mejoren la calidad de vida de estos pacientes. En diversas enfermedades respiratorias crónicas se suele usar terapia de mantenimiento con antibióticos macrólidos y esta tendencia parece estar en aumento. La terapia de mantenimiento con azitromicina habría demostrado ser eficaz y segura para reducir las exacerbaciones pulmonares y mejorar la función pulmonar y la calidad de vida relacionada con la enfermedad en pacientes con fibrosis quística y bronquiectasias no relacionadas con fibrosis quística. Sin embargo, se desconoce el efecto de esta terapia en pacientes con DCP. Los autores del presente ensayo se propusieron determinar la eficacia y seguridad de la terapia de mantenimiento con azitromicina durante seis meses en pacientes con DCP.  

Métodos
El presente ensayo multicéntrico, a doble ciego, de grupos paralelos, aleatorizado, controlado con placebo y en fase 3 fue realizado en seis clínicas de DCP en centros de atención pediátrica especializada y hospitales universitarios en Dinamarca, Alemania, Países Bajos, Suiza y Reino Unido. Se incluyeron pacientes de entre 7 y 50 años con diagnóstico confirmado de DCP, volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) previsto superior al 40%, que habían recibido al menos 30 días de antibióticos recetados para infecciones del tracto respiratorio o exacerbaciones en los dos años anteriores, actualmente sin tratamiento de mantenimiento con antibióticos, y no habían tomado azitromicina el mes anterior. Los participantes fueron aleatorizados en proporción 1:1, estratificados por edad (7 a 12 años, 13 a 21, y 22 a 50 años) y lugar de estudio, para recibir azitromicina 250 mg o 500 mg en comprimidos de acuerdo con el peso corporal (menos de 40 kg/ 40 kg o más) tres veces por semana durante 6 meses. Inicialmente se realizaron controles espirométricos y electrocardioagrma para descartar prolongación del intervalo QT o arritmias, y análisis de esputo para descartar micobacterias no tuberculosas. Se concertaron visitas de control cada 2 meses. Se registraron la aparición de exacerbaciones y de eventos adversos y se evaluó la calidad de vida (fundamentalmente en términos de síntomas respiratorios, sinusales y auditivos). Al final del seguimiento se realizaron análisis de sangre para evaluar parámetros inflamatorios, además de audiometría y timpanometría.  El criterio de valoración primario fue el número de exacerbaciones respiratorias durante seis meses. La exacerbación respiratoria se definió como cualquier síntoma del tracto respiratorio que provocó que el paciente comenzara el tratamiento con antibióticos sistémicos indicado o no por un médico, independientemente de los resultados del cultivo bacteriano, o la disminución en el porcentaje de FEV1 previsto de 10 puntos porcentuales o más en relación con el promedio del porcentaje de FEV1 previsto al inicio, independientemente de si se prescribieron antibióticos o no. El análisis fue por intención de tratar. El número de exacerbaciones y la tasa de especies bacterianas patógenas eliminadas en el esputo en los dos grupos de tratamiento se compararon utilizando la distribución binomial negativa. La razón de tasas (RT) se calculó con intervalo de confianza del 95% (IC 95%). El valor de p < 0.05 se consideró estadísticamente significativo. Todos los análisis estadísticos se realizaron con la versión 3.6.1 de R y la versión 9.4 de SAS.  

Resultados
Entre el 24 de junio de 2014 y el 23 de agosto de 2016 se examinaron 102 pacientes, de los cuales 90 fueron asignados al azar a recibir azitromicina (n = 49) o placebo (n = 41). Debido a dificultades en el reclutamiento no se pudo alcanzar el número participantes previsto para cada grupo y el presente estudio fue finalizado de manera prematura. La tasa de abandono fue del 18%, sin diferencia entre los grupos. En general, las características de los participantes fueron similares entre los grupos. El promedio del número de exacerbaciones respiratorias durante seis meses fue de 0.75 en el grupo de azitromicina y de 1.62 en el grupo de placebo. Los pacientes que recibieron azitromicina tuvieron significativamente menos exacerbaciones respiratorias que los que recibieron placebo (RT: 0.45; IC 95%: 0.26 a 0.78; p = 0.004). Además, la probabilidad de permanecer libre de exacerbaciones respiratorias fue del 57% (IC 95%: 44 a 75) en el grupo azitromicina en comparación con el 30% (IC 95%: 17 a 51) en el grupo placebo a los 180 días de seguimiento. El cambio en el porcentaje de FEV1 previsto durante seis meses no difirió entre los grupos. Tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en los cambios durante seis meses en los tres criterios de valoración preespecificados del instrumento de valoración de calidad de vida. Los cambios en los resultados de la audición y los marcadores inflamatorios desde el inicio hasta la visita de los seis meses no difirieron entre los grupos de tratamiento. La media del número de especies bacterianas patógenas de las vías respiratorias durante los períodos de tratamiento individuales fue menor en el grupo de azitromicina que en el grupo de placebo (diferencia de medias: 1.47; IC 95%: 0.65 a 2.30; p = 0.0007). La tasa de especies bacterianas patógenas detectadas en el esputo fue significativamente menor en el grupo azitromicina en comparación con el grupo placebo (RT: 0.34; IC 95%: 0.21 a 0.54; p < 0.0001). El 58% de los participantes que recibieron azitromicina no tenían bacterias patógenas de las vías respiratorias en el esputo durante el período de tratamiento en comparación con el 22% de los participantes que recibieron placebo. En lo referido a la seguridad, se informaron en total cuatro eventos adversos serios, uno de los cuales ocurrió en el grupo azitromicina y los tres restantes en el grupo placebo. El porcentaje de sujetos que reportaron efectos adversos fue similar entre los grupos (79% en el grupo azitromicina y 76% en el grupo placebo). La notificación de heces blandas o diarrea fue más frecuente en el grupo azitromicina que en el grupo placebo (23% frente a 5%; p: 0.017). No se observaron diferencias significativas entre los grupos en la aparición de bacterias patógenas de las vías respiratorias resistentes a macrólidos.  

Discusión
En el presente estudio se observó que la terapia de mantenimiento con azitromicina estuvo asociada con una reducción significativa de las exacerbaciones respiratorias y la cantidad de bacterias patógenas detectadas en el esputo en pacientes con DCP, en comparación con placebo. No obstante, esto no estuvo acompañado de una mejora en la función pulmonar. La terapia de mantenimiento con azitromicina podría considerase segura, y sólo los síntomas gastrointestinales como la diarrea habrían sido más prevalentes en el grupo azitromicina que en el grupo placebo. En general, los resultados del presente estudio concuerdan con los de otras investigaciones, excepto por un estudio que informó que la terapia de mantenimiento con azitromicina habría mejorado la función pulmonar en enfermos con fibrosis quística con infección crónica por Pseudomonas aeruginosa. Es importante destacar que el presente ensayo excluyó a los sujetos con infección crónica por P. aeruginosa, ya que esto podría determinar la necesidad de aumentar la dosis de azitromicina. Se especula que el tratamiento de mantenimiento con azitromicina por más de seis meses podría, además de prevenir las exacerbaciones pulmonares, mejorar la función pulmonar de los pacientes con DCP. En el presente estudio no se detectaron diferencias en la calidad de vida entre los grupos de tratamiento; esto podría estar vinculado con la escasa cantidad de participantes incluidos y el período corto de tratamiento. El tratamiento de mantenimiento con azitromicina durante seis meses no estuvo asociado con un aumento de la resistencia a los macrólidos. Entre las fortalezas de la presente investigación se destaca su diseño aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo. Si embargo, el hecho de no haber podido reclutar el número preespecificado de participantes afecta el poder estadístico de los resultados obtenidos.  

Conclusiones
La terapia de mantenimiento con azitromicina durante seis meses sería tolerable, segura y eficaz para reducir la tasa de exacerbaciones respiratorias en pacientes con DCP. Además, particularmente en los casos de exacerbaciones frecuentes podría reducir la necesidad de tratamientos adicionales con antibióticos y prevenir o reducir el daño pulmonar irreversible. El hallazgo de que tanto las exacerbaciones como las especies bacterianas patógenas en el esputo se redujeron sustancialmente con el mantenimiento de la azitromicina podría indicar que esta terapia debería ser iniciada en la infancia.