PREVENCIÓN DE INFECCIONES Y MORTALIDAD TEMPRANA EN PACIENTES ONCOLÓGICOS

Birmingham, Reino Unido: El mieloma es un cáncer de las células de la médula ósea que provoca anemia, daño óseo, trastorno renal e inmunodeficiencia. Suele presentarse cerca de los 70 años de edad y representa el 2% de todos los cánceres. El objetivo de este trabajo es reportar los resultados de un estudio clínico que evaluó los beneficios de 12 semanas de tratamiento con levofloxacina en pacientes con mieloma recientemente diagnosticado.

Lancet Oncology 20(12):1760-1772, 2019

Autores:
Dunn JA, Bowcock S, Drayson MT

Institución/es participante/s en la investigación:
University Hospital Birmingham

Título original:
Levofloxacin Prophylaxis in Patients with Newly Diagnosed Myeloma (TEAMM): A Multicentre, Double-Blind, Placebo-controlled, Randomised, Phase 3 Trial

Título en castellano:
Profilaxis con Levofloxacina en Pacientes con Mieloma Recientemente Diagnosticado: Estudio Multicéntrico de Fase 3, a Doble Ciego, Aleatorizado

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.6 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Hematología  Oncología  Infectología  Medicina Farmacéutica

Introducción
El mieloma es un cáncer de las células plasmáticas de la médula ósea que provoca anemia, daño óseo, trastorno renal e inmunodeficiencia. Suele presentarse cerca de los 70 años de edad y representa el 2% de todos los cánceres. Se han desarrollado terapias que mejoran la supervivencia al 50% a los cinco años del diagnóstico, aunque la infección es una de las morbilidades más frecuentes, a menudo con desenlace fatal. El riesgo de infección es mayor dentro de los primeros tres meses del diagnóstico, con un 30% de los pacientes con infecciones bacterianas graves. Si bien se han reducido las muertes tempranas por mieloma mediante el empleo de fármacos antineoplásicos novedosos, cerca del 5% de los pacientes fallece dentro del primer mes de diagnóstico y 21% de los pacientes muere dentro del año. La profilaxis antimicrobiana ha demostrado mejoras en la supervivencia de los pacientes con neutropenia prolongada, aunque existe preocupación respecto de los efectos adversos, el surgimiento de resistencia bacteriana y las interacciones medicamentosas. Si bien el perfil de las infecciones bacterianas es similar al que se observa en pacientes con neutropenia, la mayoría de las infecciones en pacientes con mieloma se contraen debido a la inmunodeficiencia. Sólo dos ensayos clínicos encaran la problemática de la profilaxis antibiótica en pacientes con mieloma. El objetivo de este trabajo es comunicar los resultados de un estudio clínico, Tackling Early Morbidity and Mortality in Myeloma (TEAMM), que evaluó los beneficios de 12 semanas de tratamiento profiláctico con levofloxacina y el efecto sobre los organismos resistentes y las infecciones asociadas con el cuidado en pacientes con mieloma recientemente diagnosticado.  

Metodos
El TEAMM es un estudio clínico de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, que abarcó 93 hospitales británicos. Se incorporaron pacientes mayores de 21 años con un diagnóstico reciente de mieloma y próximos a recibir quimioterapia. Los participantes fueron aleatorizados para recibir levofloxacina o placebo en una proporción 1:1. El mieloma fue diagnosticado de acuerdo con las recomendaciones de las guías clínicas locales mediante inmunofijación de muestras de suero y orina para identificar inmunoglobulinas monoclonales, identificación de daño a órganos relacionada con mieloma y cuantificación de células de la médula ósea. Los pacientes recibieron 500 mg de levofloxacina por vía oral o placebo una vez por día durante 12 semanas. No se emplearon otros antibióticos excepto cotrimoxazol en dosis bajas para la prevención de la neumonía por Pneumocystis. Se realizaron hisopados nasales y se recolectaron muestras fecales al inicio del estudio y a las 4, 8 y 12 semanas para evaluar la composición microbiológica. Se identificaron genes de resistencia a betalactámicos. Se evaluó también la actividad del mieloma y marcadores de inmunocompetencia en sangre y orina. El criterio de valoración primario fue el tiempo transcurrido hasta el primer episodio febril o la mortalidad por todas las causas. Se definió episodio febril como cualquier temperatura mayor de 38°C que requirió administración de antibióticos. Los criterios  secundarios fueron la cantidad de muertes y muertes relacionadas con infecciones, cantidad de infecciones no febriles, estadía hospitalaria y cantidad de infecciones con especies bacterianas determinadas como C. difficile, S. aureus resistente a meticilina (MRSA) y coliformes gramnegativos con betalactamasas de espectro extendido (BLEE). Se calculó un tamaño muestral mínimo de 400 pacientes por grupo tratado y se analizó el objetivo principal con una prueba de log rank.  

Resultados 
Se incorporaron 977 pacientes entre agosto de 2012 y abril de 2016 para ser aleatorizados al estudio, se registró una tasa de abandono del 23%. Las características clínicas y demográficas de los pacientes fueron similares. El 98% de los pacientes estaban recibiendo drogas inmunomoduladoras o inhibidores de proteasoma, y la edad promedio era de 67 años, tanto en el grupo de tratamiento como en el grupo placebo. En el grupo tratado la tasa de primeros episodios febriles o muertes fue de 19% frente a 27% en el grupo placebo dentro de las primeras 12 semanas (HR 0.66; IC 95%: 0.51 a 0.86; p = 0.0018). Al comparar el grupo tratado con el grupo placebo las tasas de episodios febriles, muertes y episodios febriles seguidos de muerte fueron de 18% frente a 23%, 1% frente a 3%, y 1% frente a 1%, respectivamente. El análisis de regresión de Cox demostró que el tratamiento con levofloxacina fue el factor más importante para reducir los episodios febriles y las muertes, incluso luego de aplicar un control sobre las características iniciales de los pacientes. Trescientos catorce pacientes fueron tratados con cotrimoxazol para prevenir neumonías por Pneumocystis jirovecii (155 en el grupo tratado y 159 en el grupo placebo). Se encontró sólo un caso de infección con este microorganismo y otro caso sospechoso en pacientes que no estaban recibiendo profilaxis con este fármaco. El empleo de cotrimoxazol tuvo un beneficio significativo al momento de reducir los episodios febriles y las muertes (HR: 0.59; IC 95%: 0.44 a 0.80; p = 0.0007) y el ajuste por este fármaco no afectó significativamente el beneficio de la levofloxacina (HR: 0.66; IC 95%: 0.51 a 0.86; p = 0.0015). Esto sugiere que estas variables tendrían efectos independientes. El promedio de seguimiento fue de 12 semanas, y los análisis de log rank encontraron que los pacientes del grupo tratado tuvieron una supervivencia en general del 98% (IC 95%: 97 a 99; p = 0.0081) hasta las 12 semanas, sin un beneficio a los 12 meses (90% en el grupo tratado contra 91% en el grupo placebo; p = 0.94). No se observaron muertes relacionadas con el tratamiento.  

Discusión
La profilaxis con levofloxacina redujo significativamente las muertes, los episodios febriles y aumentó el tiempo hasta el primer episodio febril o muerte en comparación con placebo. Esta diferencia mantuvo su significación estadística después de ajustar por factores como el empleo de cotrimoxazol y al estratificar por subgrupos. Los estudios de profilaxis antibiótica en pacientes con neutropenia emplean los episodios febriles o los pacientes infectados como objetivo principal. Sin embargo, la muerte es un criterio de peso y debería ser registrado. Si se emplean los episodios febriles como objetivo principal único, una alta cantidad de muertes en uno de los grupos podría favorecerlo debido a que la muerte previene la aparición de estos episodios. Por este motivo, el criterio compuesto de episodios febriles y muertes evitó este problema. Este estudio demostró una reducción significativa en las muertes mediante el empleo  de levofloxacina, en comparación con placebo dentro de las 12 semanas. No se han encontrado estudios de gran tamaño de profilaxis con antibióticos en pacientes con neutropenia que hayan mostrado una reducción significativa, aunque algunos metanálisis han indicado que la administración de fluoroquinolona puede generar una reducción en las muertes del 3%. Los episodios febriles en pacientes con mieloma deben ser manejados con cuidado debido a su impacto en la calidad de vida y los costos del tratamiento. Se observaron más infecciones no febriles que febriles, lo que da idea de que estas infecciones también generan una carga al sistema sanitario. La reducción en las muertes observadas sugiere que el beneficio en los pacientes con mieloma es mayor que en los pacientes neutropénicos, lo cual podría ser demostrado en un metanálisis futuro. Esta reducción en la mortalidad comenzó dentro del primer mes y se mantuvo durante los tres meses de tratamiento; a los 12 meses no se observó un beneficio en la supervivencia para los pacientes tratados. Este beneficio no solo se debería a la profilaxis bacteriana. Se ha propuesto que los cambios en el microbioma reducen la inflamación sistémica. Si bien se propuso un período de 12 semanas, este estudio ha demostrado que el riesgo de infección fue alto durante los primeros dos meses luego del diagnóstico para luego reducirse conforme la enfermedad fue controlada. Estos datos son de pacientes tratados antes del desarrollo de agentes quimioterápicos novedosos. Estudios recientes han sugerido que estos agentes y la administración de esteroides en altas dosis contribuyen a este riesgo, inclusive cuando el mieloma se encuentra controlado. La inmunoterapia haría que los regímenes de inducción sean aun más inmunosupresores y por períodos mayores, lo que aumenta el riesgo de muerte por infección. Por este motivo el mantenimiento de un régimen de profilaxis de 12 semanas sería ideal. En conclusión, este estudio encontró un beneficio en el empleo de profilaxis con levofloxacina por al menos 12 semanas en pacientes con mieloma recientemente diagnosticado sin un aumento en las infecciones relacionadas con el cuidado médico. Por este motivo, estos pacientes podrían beneficiarse, aunque se debe tener en cuenta la resistencia bacteriana local. Es necesario realizar más investigaciones para conocer el beneficio de este tratamiento durante un período de tiempo más prolongado.