TUMORES NEUROENDOCRINOS AVANZADOS: CONSENSO SOBRE ASPECTOS DIAGNÓSTICOS Y TERAPÉUTICOS

Barcelona, España: El estudio provee una guía para la toma de decisiones en pacientes afectados por tumores neuroendocrinos avanzados y se enfoca principalmente en las áreas debatidas en la práctica clínica.

Oncologist 27(4):328-339, 2022

Autores:
Pubul V, Grande E, Capdevila J

Institución/es participante/s en la investigación:
Vall d'Hebron University Hospital

Título original:
Position Statement on the Diagnosis, Treatment, and Response Evaluation to Systemic Therapies of Advanced Neuroendocrine Tumors, with a Special Focus on Radioligand Therapy

Título en castellano:
Declaración sobre el Diagnóstico, el Tratamiento y la Evaluación de la Respuesta a las Terapias Sistémicas para los Tumores Neuroendocrinos Avanzados, con Foco en la Terapia con Radioligandos.

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.58 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Gastroenterología  Oncología  Medicina Interna

Introducción
Los tumores neuroendocrinos (TNE) surgen de las células neuroendocrinas y afectan principalmente a los tejidos gastroenteropancreáticos, entre otras localizaciones, como los pulmones o el timo. En las últimas décadas, la incidencia de los TNE aumentó a 3.65 por cada 100 000 individuos por año y afecta sobre todo a los adultos mayores; en general, estos tumores se diagnostican en la quinta década de vida, con un ligero predominio en los hombres. Asimismo, durante los últimos años se observaron avances significativos en la biología molecular, las técnicas diagnósticas y las opciones terapéuticas para el tratamiento de los TNE, en especial para los pacientes con enfermedad avanzada o metastásica. Se estima que la supervivencia a 5 años es del 80% a 85% en los pacientes con formas bien diferenciadas y del 13% a 54% en aquellos con metástasis hepáticas.Se presenta a continuación una guía elaborada para el tratamiento de los pacientes con TNE, con foco en las áreas en las que existe debate o preguntas en la práctica clínica, para adoptar en pacientes con enfermedad avanzada.

Materiales y métodos
Se realizó un estudio cualitativo y se aplicó el método Delphi para elaborar el consenso con apoyo en reseñas narrativas. En primer lugar, se formó un comité de 8 expertos en TNE, responsables de la selección del panel, la identificación de preguntas clínicas y debates relevantes en el tratamiento del TNE avanzado y la elaboración de postulados para responder a las preguntas, entre otros. El panel se compuso con 26 expertos, que debieron cumplir los criterios siguientes: ser médicos oncólogos, especializados en TNE, con experiencia clínica mayor o igual a 8 años o un número mayor o igual a 5 publicaciones, y ser miembro de la Sociedad Española de Oncología Médica.

Resultados
Método Delphi Se generaron 132 postulados. En la primera ronda, 6 postulados no pasaron a la siguiente etapa. En la segunda ronda, 26 postulados se aceptaron de manera unánime; 78, en consenso; 24, en mayoría y 4, con disenso. Principios generales Más del 80% de los expertos consideró que el diagnóstico reciente de TNE debe discutirse en un comité multidisciplinario, que la implementación de técnicas de diagnóstico de medicina nuclear tendría un impacto relevante en la toma de decisiones en pacientes con TNE y que Lu¹⁷⁷-DOTATATE reestructuró los esquemas de tratamiento para los pacientes con TNE gastrointestinal y pancreático. Criterios de respuesta al tratamiento y evolución La evolución de la enfermedad y la respuesta al tratamiento se establecieron como aspectos claves en la monitorización del TNE. Sin embargo, en los últimos años varios factores llevaron a reformular el progreso de la enfermedad y los criterios de respuesta al tratamiento. Los expertos coincidieron en que los síntomas clínicos, los marcadores biológicos, como la cromogranina A, las imágenes radiológicas y morfológicas clasificadas con RECIST v1.1 o las obtenidas con medicina nuclear o funcional no determinan el progreso de la enfermedad o la respuesta al tratamiento. La cromogranina A tiene baja sensibilidad y alta variabilidad entre pacientes, lo que genera falsos positivos. Aunque existe interés creciente en el valor estandarizado de captación de la tomografía por emisión de positrones, este parámetro no parece suficiente para confirmar la progresión de la enfermedad. Secuencia del tratamiento del TNE gastrointestinal En pacientes con TNE G1-G2 de intestino delgado, el panel coincidió en que tanto la eficacia como la seguridad de la terapia con radioligandos (TRL) son superiores a las presentadas con everolimus, mientras que esto no se replica en el TNE en otras localizaciones intestinales. Un estudio aleatorizado, controlado y en fase III, que evaluó a 229 pacientes con TNE en intestino delgado, reveló una supervivencia libre de progresión estimada de 20 meses del 65.2% con LU¹⁷⁷-DOTATATE frente a 10.8% con octreotide, con una frecuencia de respuesta del 18% y 3%, respectivamente, y un perfil aceptable de seguridad. Existe consenso en que la TRL es el tratamiento más indicado en TNE G2 en pacientes con múltiples metástasis óseas y en progresión con análogos de la somatostatina (AS), en comparación con otras opciones, como everolimus o temozolomida y capecitabina. La quimioterapia en los TNE con alto compromiso óseo podría generar toxicidad hematológica grave, por lo que también se sugiere el uso de TRL en estos casos. Para los pacientes con TNE G1-G2 con metástasis hepáticas, en tratamiento con AS y con síntomas hormonales sin control, otra opción sería la TRL y el tratamiento locorregional. Secuencia de tratamiento en los TNE pancreáticos Se acordó en la recomendación de tratamiento sistémico con AS como únicos agentes en pacientes con TNE pancreático avanzado G1-G2, a menos que exista contraindicación. En pacientes con TNE pancreático avanzado, los expertos identificaron varios factores que permiten seleccionar un tratamiento determinado. En pacientes con formas asintomáticas de TNE pancreático G1, con expresión del receptor de somatostatina, baja carga tumoral y progresión radiológica documentada luego de 3 años de tratamiento con AS, la terapia de elección incluye everolimus y sunitinib como opciones. En pacientes con insulinoma avanzado y progresión de la enfermedad bajo  tratamiento con AS o con síntomas descontrolados, existe consenso en que el everolimus es la opción en lugar de la TRL. Según la información brindada por estudios de observación, el everolimus es un tratamiento eficaz para los pacientes con insulinoma metastásico e hipoglucemia refractaria. La inhibición de la vía mTOR demostró disminuir la secreción de insulina en pacientes con insulinomas. Secuencia de tratamiento en otros TNE Se consensuó en considerar LU-DOTATATE para los pacientes con feocromocitomas o paragangliomas avanzados con expresión del receptor de somatostatina. En las formas no funcionales avanzadas de feocromocitomas y paragangliomas, la expresión de metayodobencilguanidina (MIBG) y el receptor de somatostatina, I-MBG y Lu¹⁷⁷-DOTATATE se consideraron los tratamientos más apropiados. En pacientes con TNE G1-G2 bronquial con expresión del receptor de somatostatina, la estrategia apropiada considerada es el tratamiento de primera línea con AS (100% unánime), everolimus (consenso del 96%) y LU¹⁷⁷-DOTATATE (mayoría del 65%), entre otros. Retratamiento con TRL En relación con el retratamiento con TRL, la eficacia y la seguridad se analizaron en estudios de observación pequeños con pacientes con TNE en progresión. Dos reseñas sistemáticas y metanálisis hallaron una respuesta objetiva del 17.1%, con una frecuencia del control de la enfermedad del 76.9%. Se logró acuerdo para considerar el retratamiento con TRL si el tiempo hasta la progresión fue de al menos 12 meses (consenso del 96%). Terapia neoadyuvante En pacientes con TNE pancreáticos avanzados, considerados irresecables debido a la invasión vascular, con KI-67 menor o igual al 10% y expresión del receptor de somatostatina, la quimioterapia y la TRL se consideraron tratamientos adecuados para lograr la resecabilidad. Cuando la respuesta (resecabilidad) no se logre con quimioterapia, las opciones de segunda línea de preferencia fueron AS, si no se logra la resecabilidad, o TRL, para lograrla. La TRL podría desempeñar un papel en la terapia neoadyuvante.

Discusión
Según los expertos, en función de la variedad de las opciones de tratamiento, la heterogeneidad de los TNE y la complejidad individual de la enfermedad, se recomienda que la estrategia terapéutica más apropiada se discuta con un equipo multidisciplinario dedicado a TNE. En relación con los TNE avanzados en intestino delgado, la eficacia y la seguridad de la TRL se consideró superior al everolimus, por lo que se recomienda su administración previa en muchos casos. Sin embargo, la secuencia de tratamiento debe investigarse. Los expertos coincidieron en utilizar AS como tratamiento de primera línea en los TNE pancreáticos avanzados funcionantes. En el TNE pulmonar G1-G2, con expresión positiva del receptor de somatostatina, el panel consideró a los AS como la primera opción terapéutica. En casos de progresión de la enfermedad, las opciones de segunda línea son amiloide sérico A, everolimus y LU¹⁷⁷-DOTATATE. En un estudio retrospectivo, everolimus fue una opción terapéutica válida para las formas bien diferenciadas, progresivas y avanzadas de TNE con resultado positivo en la tomografía computarizada por emisión de positrones con 2-desoxi-D-glucosa. El papel de la terapia neoadyuvante se discutió y, en el caso de los TNE avanzados a nivel local, en los que no se considera la reseción del tumor primario, los expertos coinciden en considerar la terapia neoadyuvante para lograr la resecabilidad, además de la quimioterapia y la TRL en el TNE pancreático o en intestino delgado.

Conclusión
Los autores concluyen que todavía existe una brecha en el tratamiento de los pacientes con TNE avanzado. El objetivo del presente consenso fue proveer una guía en la toma de decisiones en pacientes con TNE, enfocadas principalmente en las áreas que pueden generar debate en la práctica clínica.