OPCIONES TERAPÉUTICAS Y ACTUALIZACIÓN SOBRE EL TRATAMIENTO DE LA ACROMEGALIA

Portland, EE.UU.: En vista de los novedosos y significativos avances en los tratamientos individualizados de la acromegalia, se realizó una actualización sobre la forma en que estos afectan la toma de decisiones terapéuticas y los resultados. Se destaca el papel de los nuevos tratamientos y sus combinaciones.

Pituitary 24(1):1-13, 2022

Autores:
Biller BMK, Fleseriu M, Melmed S

Institución/es participante/s en la investigación:
Oregon Health & Science University

Título original:
A Pituitary Society Update to Acromegaly Management Guidelines

Título en castellano:
Una Actualización de las Guías de Abordaje de la Acromegalia de la Pituitary Society

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.56 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Endocrinología y Metabolismo  Medicina Interna  Farmacología

Introducción



Las guías y consensos aseguran el abordaje de los pacientes con acromegalia según los tratamientos basados en evidencia para mejorar los resultados. Dado los novedosos y significativos avances en los tratamientos individualizados de acromegalia, la Pituitary Society invitó a expertos en el tema para elaborar una reseña crítica sobre las normativas actuales. La presente actualización se enfoca en la manera en que los avances recientes afectan la toma de decisiones terapéuticas y los resultados, además de realzar el papel de los nuevos tratamientos y las combinaciones terapéuticas.

Presentación, comorbilidades y mortalidad
A partir de nuevas investigaciones está surgiendo una mejor comprensión sobre la historia de la acromegalia. Un estudio poblacional de control realizado en Corea con 718 pacientes, observó que la incidencia de acromegalia es levemente mayor en las mujeres, lo que sería congruente con análisis previos. Sin embargo, casi todas las investigaciones coinciden en que los hombres son significativamente más jóvenes que las mujeres al momento del diagnóstico, con una mediana de diferencia de 4.5 años. Los riesgos de complicaciones y comorbilidades asociadas son menores en pacientes que tienen un control bioquímico de la enfermedad. Por otro lado, la mayor edad se relaciona con el mismo riesgo de diabetes, hipertensión arterial, apnea del sueño y cáncer que el resto de la población, mientras que la hipertrofia ventricular izquierda es más frecuente en pacientes de edad avanzada con acromegalia. Un estudio retrospectivo con 150 pacientes tratados durante una mediana de 10.4 años evaluó el tratamiento y el control de la enfermedad, y su impacto sobre las comorbilidades de la acromegalia. El control bioquímico se asoció con menor hazard ratio de presentar diabetes mellitus, además de alteraciones cardiovasculares a nivel general, en comparación con aquellos sin control. Se observó un aumento en el riesgo de artropatía, lo que sugiere que los cambios estructurales, una vez establecidos, son menos pasibles de verse influenciados por el control bioquímico. El tratamiento de la acromegalia mejora el metabolismo de la glucosa, aun si los niveles de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) no están normalizados. El tratamiento quirúrgico del tumor resultó en una frecuencia reducida de diabetes, según un estudio. La actividad de la enfermedad a nivel bioquímico se asocia con aumento en el riesgo de fractura vertebral. Un estudio analizó 55 pacientes tratados con pasireotide de liberación de acción prolongada (LAP) o pegvisomant, que no tenían la enfermedad controlada previamente con octeotride LAP o con lanreotide durante al menos 6 meses, y de los cuales el 42% presentaba fractura vertebral al inicio. Luego de una mediana de 36 meses de seguimiento, el 67% de los pacientes tratados con pasireotide y el 77% de los que recibían pegvisomant lograron control de la enfermedad. Además, en aquellos con enfermedad activa, la incidencia de fracturas vertebrales fue significativamente menos frecuente entre los tratados con pasireotide que en aquellos con pegvisomant (78% frente a 25%), independientemente de los niveles de IGF-1 durante el seguimiento. Todavía no están esclarecidos los mecanismos detrás de este efecto, pero podría incluir un impacto diferencial del pegvisomant y el pasireotide sobre la señalización de la hormona de crecimiento (GH) a nivel óseo, o a un efecto independiente del receptor del ligando de somatostatina (SRL, por su sigla en inglés). 

Métodos diagnósticos
La GH y el IGF-1 son las determinaciones clásicas para la medición de la actividad de la acromegalia al momento del diagnóstico y el seguimiento, y se están desarrollando más estrategias para mejorarlas.  Los niveles nadir de referencia de GH utilizando el sistema iDS-iSYS durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa, que registra el índice de masa corporal, el sexo y los anticonceptivos orales con estradiol, han sido establecidos empíricamente y confirmarían la importancia de estos factores como confundidores. Por otro lado, la medición del IGF-1 cada 6 meses después del tratamiento quirúrgico podría utilizarse en la mayoría de los pacientes para evaluar la remisión, aunque en pacientes con valores de IGF-1 levemente elevados podrían verse normalizados en 3 a 6 meses.

Edad, sexo y objetivos quirúrgicos
Algunos trabajos sugieren que el sexo femenino puede alterar los resultados quirúrgicos. Un estudio retrospectivo con 463 pacientes que se sometieron a cirugía transesfenoidal halló que las mujeres presentaban niveles menores de IGF-1 preoperatorios, en comparación con los hombres, aunque eran de mayor edad al momento de la cirugía y presentaban adenomas más grandes y mayor invasión del seno cavernoso. La frecuencia de resección quirúrgica total fue mayor en los hombres que en las mujeres, como también la frecuencia de remisión posquirúrgica. En otro estudio se observó que las mujeres presentaban tumores más grandes a pesar de valores de ICF-1 menores; asimismo, las pacientes premenopáusicas tendían a tener tumores más agresivos, más grandes y con menor frecuencia de remisión que los hombres, lo que sugeriría una presentación más agresiva.

SRL inyectable
En un estudio con lanreotide en dosis de 120 mg en pacientes con macroadenomas, se logró una reducción del volumen del adenoma mayor o igual al 20% en el 54% de los participantes en la semana 12, y del 63% en la semana 48. La mayor edad, el sexo femenino y los niveles de IGF-1 bajos al momento del inicio se asociaron con aumento en la probabilidad de lograr el control bioquímico a largo plazo. Varios estudios confirmarían la eficacia del pasireotide LAP para algunos pacientes no controlados con lanreotide u octeotride LAP. Sin embargo, la frecuencia de hiperglucemia inducida por tratamiento y de diabetes mellitus es alta, por lo que se requiere un monitoreo cuidadoso.

Capsulas orales de octeotride 
En un estudio de fase III multicéntrico con 155 participantes, controlados con SRL inyectables por un período mayor o igual a 3 meses, se realizó un cambio de tratamiento a cápsulas de octeotride oral en dos dosis diarias de 20 mg dos veces al día, con un aumento hasta 40 mg dos veces al día. Se alcanzó un objetivo de IGF-1 menor de 1.3 veces el límite superior normal y un valor integrado de GH menor de 2.5 ng/l en el 65% de los participantes, y se logró el control bioquímico en el 85% de ellos. Las cápsulas orales de octeotride se indican en pacientes con respuesta bioquímica parcial o completa a octeotride o lanreotide inyectable, aunque actualmente no se recomienda en pacientes con características que predigan resistencia del tumor a este agente.

Pegvisomant
Un estudio internacional, longitudinal, de vigilancia de pacientes tratados con pegvisomant observó, a 10 años de seguimiento, que el 73% de 2090 participantes presentó niveles normales de IGF-1; además, la mortalidad fue la misma que en la población general en los pacientes con valores de IGF-1 normalizados durante el tratamiento. Los análisis actualizados confirman que no hubo nuevas señales de seguridad en cuanto al uso a largo plazo de este fármaco. La mayoría de los pacientes (72%) no presentaron cambios visibles en la resonancia magnética, y el 6.8% tuvo aumento del tamaño del tumor, en relación con estudios de imágenes previos. El uso de pegvisomant en pacientes diabéticos mejoraría el metabolismo de la glucosa, de manera independiente del control de los valores de IGF-1, pero no afectaría los resultados glucémicos en sujetos sin diabetes.

Combinación de SRL + pegvisomant
Un estudio prospectivo con 51 participantes que se sometieron a tratamiento de combinación con octeotride LAP a baja dosis mensual (10 mg) o lanreotide (60 mg) en combinación con pegvisomant semanal (40 a 160 mg por semana), lograron el control bioquímico con una frecuencia del 96% en los sujetos, tanto controlados como sin control, con un costo considerablemente menor que con otros regímenes. La combinación de pasireotide con pegvisomant podría brindar control bioquímico en una frecuencia superior al 70%, aun con dosis bajas de pegvisomant, aunque la selección de estos pacientes debe ser cuidadosa.

Radioterapia
En un estudio retrospectivo en pacientes tratados con radiocirugía con cuchillo gamma, entre 1990 y 2017, se observó que el 57% de ellos lograron el control bioquímico en una mediana de 19 meses, mientras que 22 pacientes persistieron con enfermedad activa a pesar del tratamiento adyuvante. El seguimiento a largo plazo de pacientes tratados con radiocirugía con cuchillo gamma y con radioterapia fraccionada, demostraría que aproximadamente la mitad de los casos logran y mantienen el control bioquímico de la enfermedad. Sin embargo, hasta un tercio de los sujetos con función hipofisaria normal presentan hipopituitarismo, lo que confirmaría la necesidad de persistencia en el monitoreo.