TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO PROLONGADO EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Florence, Italia: La enfermedad de Alzheimer todavía no dispone de tratamientos curativos, de modo que el retraso de la progresión de la demencia constituye un objetivo primordial en términos terapéuticos.

European Journal of Clinical Pharmacology 78(7):1155-1163, 2022

Autores:
Lombardi G, Lombardi N, Sorbi S

Institución/es participante/s en la investigación:
IRCCS Fondazione Don Carlo Gnocchi

Título original:
Long-term use of Pharmacological Treatment in Alzheimer’s Disease: A Retrospective Cohort Study in Real-world Clinical Practice

Título en castellano:
Tratamiento Farmacológico Prolongado en la Enfermedad de Alzheimer: Estudio Retrospectivo de Cohorte en la Práctica Clínica

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.95 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Medicina Interna  Neurología  Atención Primaria  Diagnóstico por Imágenes  Educación Médica  Farmacología  Genética Humana  Geriatría  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica

Introducción
Todavía no se dispone de tratamientos curativos para la enfermedad de Alzheimer (EA), de modo que el retraso de la progresión de la demencia constituye un objetivo primordial en términos terapéuticos. Los fármacos habitualmente utilizados en pacientes con EA incluyen los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChEI, por su sigla en inglés) como el donepecilo, la rivastigmina y la galantamina, y los antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), como la memantina. Las guías de la European Federation of Neurological Societies (EFNS) recomiendan el uso inicial de AChEI, como tratamiento estándar para pacientes con EA leve a moderada, mientras que la memantina se sugiere para el abordaje de la EA moderada a grave. En la enfermedad en estadio moderado se suele indicar tratamiento combinado con AChEI y memantina, debido a los mecanismos complementarios y sinérgicos de estos dos grupos farmacológicos; estudios recientes confirmaron la eficacia y la seguridad de estos tratamientos en la EA. En cambio, revisiones Cochrane han revelado evidencia de nivel moderado, por lo que hacen hincapié en la necesidad de disponer de información precisa, en relación con el uso prolongado de estos agentes. Para el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), la información no ha sido concluyente, en tanto que los antipsicóticos y las benzodiazepinas se han asociado con evolución clínica desfavorable. Por lo tanto, los objetivos del presente estudio retrospectivo de cohorte fueron determinar las consecuencias del uso prolongado de diferentes fármacos, habitualmente indicados para el tratamiento de la EA, sobre la evolución clínica, e identificar factores vinculados con el retraso de la progresión de la enfermedad.

Pacientes y métodos
Para el estudio retrospectivo de cohorte se incluyeron 50 pacientes con EA, evaluados en la Unidad de Neurología del Careggi University Hospital, de la ciudad de Florencia, Italia, entre 2014 y 2016. Todos los participantes fueron controlados cada 6 meses. El diagnóstico de EA probable o posible se basó en los criterios de McKhann. Los pacientes debían presentar al menos un biomarcador para la confirmación diagnóstica, 15 puntos o más en el Mini-Mental State Examination (MMSE) basal, y debían haber sido seguidos durante 24 meses o más. Los enfermos debían haber recibido tratamiento con fármacos específicos para el deterioro cognitivo, como AChEI o memantina. Solo se incluyeron individuos con hipometabolismo típico parietotemporal en la tomografía computarizada con emisión de positrones con 18-fuorodesoxiglucosa (FDG-PET), con acumulación de amiloide en la Amyloid-PET o con perfil similar al de la EA en el líquido cefalorraquídeo. Los pacientes con antecedente de accidente cerebrovascular, en el momento del inicio de los síntomas cognitivos, y aquellos con carga vascular alta en los estudios por imágenes, fueron excluidos, al igual que los sujetos con causas secundarias de demencia. Se tuvieron en cuenta las características clínicas basales y los resultados en los estudios por imágenes (tomografía computarizada o resonancia magnética). Para un subgrupo de pacientes se dispuso de información acerca del genotipo de la apolipoproteína E (ApoE). Se consideraron las comorbilidades y, en particular, los factores vasculares de riesgo, como la hipertensión arterial, la intolerancia a la glucosa o la diabetes, la hipercolesterolemia y el tabaquismo; en un paso posterior se consideró la presencia de 3 o más comorbilidades, para la cual se aplicó la Modifed Cumulative Illness Rating Scale, ya que este factor podría afectar la progresión de la EA. También se tuvieron en cuenta la utilización concomitante de otros fármacos, los puntajes del MMSE y de la Basic Activities of Daily Living (BADL), así como los efectos adversos relacionados con la medicación. Solo se analizaron los tratamientos utilizados de manera regular durante 6 meses como mínimo. El criterio principal de valoración fue la progresión al estadio más grave de EA, es decir la presencia de menos de 10 puntos en el MMSE. De hecho, la demencia se consideró leve en pacientes con puntaje de dicha escala de entre 26 y 21 puntos; moderada, en individuos con puntaje de entre 20 y 10 puntos, y grave, en aquellos con menos de 10 puntos. En función de la progresión a un estadio de mayor gravedad de la enfermedad, los pacientes se clasificaron como con progresión (menos de 10 puntos en el MMSE) o sin progresión. Para los análisis estadísticos se asumió que alrededor del 48% de los pacientes tratados con memantina o AChEI durante 6 meses como mínimo, en comparación con el 88% de los sujetos no tratados, evolucionan al estadio más grave de la demencia. Las características de los sujetos con o sin progresión de la enfermedad se compararon con pruebas no paramétricas, con prueba de Fisher para las variables categóricas y con prueba de la U de Mann-Whitney para las variables continuas. Se utilizaron modelos de Cox para la estimación de los hazard ratio (HR), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%), para la progresión de la EA en relación con la edad, el sexo, el nivel educativo, el puntaje basal del MMSE, el genotipo ApoE, la forma de presentación de la EA, los factores vasculares de riesgo, las comorbilidades y los tratamientos, entre otras variables de ajuste. Se generaron distintas curvas de Kaplan-Meier de acuerdo con el tratamiento. Mediante coeficiente de correlación de Spearman se analizaron las asociaciones entre los puntajes del MMSE y de la BADL al final del seguimiento.  

Resultados
El 62% de los pacientes (31 de 50) eran de sexo femenino; la mediana de edad al inicio fue de 70.3 años (entre 64.6 y 77.7 años) y la mediana de los años de educación fue de 8 (entre 5 y 13). El 57% de los pacientes era portador de al menos un alelo ApoE ε4. La mediana del puntaje basal del MMSE fue de 22 (entre 19 y 25 puntos), y fue significativamente más alta en los sujetos que no progresaron, en comparación con los que progresaron (p = 0.006). Un total de 32 y 18 pacientes tenían, al inicio, EA leve y EA moderada, respectivamente. Los individuos con EA moderada tuvieron mayor riesgo de progresión durante el seguimiento, en comparación con aquellos con EA leve (p = 0.036). Los pacientes fueron funcionalmente independientes, de acuerdo con el puntaje basal de la BADL; sin embargo, según los criterios de McKhann, al momento de la inclusión en el estudio se refirió una reducción para las capacidades laborales o el rendimiento para las actividades cotidianas, respecto del nivel previo. El 66% de los participantes tuvo presentación típica de la enfermedad; la forma atípica fue más frecuente entre los pacientes que progresaron, en comparación con aquellos que no progresaron (50% respecto de 14%, p = 0.008); la variante lopogénica fue la más común (82% de los casos). La dislipidemia, el hábito de fumar en el presente o el pasado y la hipertensión arterial fueron los factores de riesgo vascular más frecuentes; el 38% de los pacientes tenía 3 o más comorbilidades moderadas o graves. Durante la mediana de seguimiento de 41 meses (entre 30 y 56), 28 pacientes presentaron progresión de la demencia a un estadio más grave de la enfermedad. El puntaje final en el MMSE y en la BADL difirieron significativamente entre los grupos (MMSE = 7, en comparación con MMSE = 18, p < 0.001, respectivamente; BADL = 3 respecto de BADL = 6, respectivamente, p < 0.001). Los fármacos más utilizados de manera prolongada (más de 6 meses) fueron los AChEI, los ISRS y la memantina (64% de los pacientes con tratamiento con memantina, y 88% tratados con AChEI). No se registraron diferencias en los tratamientos farmacológicos entre los enfermos con o sin progresión de la demencia; sin embargo, la terapia combinada con AChEI y memantina, utilizada por el 50% de los pacientes, fue significativamente más común entre aquellos sin progresión de la enfermedad (68%, en comparación con 36% de los sujetos con progresión, p = 0.045). Todos los enfermos utilizaron al menos un fármaco para la demencia –AChEI o memantina– o bien ambos, durante 6 meses o más; en el 98% de los casos se emplearon dosis máximas. En el 90% de los pacientes (40 de 44), los AChEI se indicaron como terapia de primera línea. El donepecilo se prescribió de manera continua en 23 de estos 44 pacientes, en tanto que la rivastigmina transdérmica y la rivastigmina oral se mantuvieron en 20 de 44 individuos y en 1 enfermo, respectivamente. La terapia combinada se indicó, en general, en pacientes con deterioro cognitivo moderado (19 de 25), mientras que en 6 enfermos se prescribió a un nivel leve de compromiso cognitivo, en función del agravamiento referido por la persona a cargo del paciente o por la reducción del puntaje del MMSE. Los índices de interrupción del tratamiento por cualquier motivo antes de los 6 meses fueron más altos entre los pacientes que presentaron progresión de la enfermedad, en comparación con los sujetos que no tuvieron progresión; la diferencia fue significativa para la terapia combinada (4 de 14, respecto de 0 de 15, p = 0.042). Se registró interrupción del tratamiento combinado antes de los 6 meses (o falta de prescripción) en el 50% de los casos, esencialmente en relación con la presencia de contraindicaciones (n = 6) o reacciones adversas (n = 5), con ausencia de indicación de acuerdo con el compromiso funcional (n = 4) o baja adhesión (n = 1); en 9 pacientes no se identificó el motivo para la falta de prescripción. En el 68% de los enfermos se indicaron ISRS, en combinación o no con otros fármacos, mientras que solo el 14% y el 8% de los enfermos recibieron antipsicóticos o benzodiazepinas durante 6 meses como mínimo, respectivamente. Durante el seguimiento se mantuvo el tratamiento concomitante con antihipertensivos (48%), estatinas (48%), antiagregantes plaquetarios (40%), anticoagulantes (10%) y antidiabéticos (6%). El nivel educativo alto y la presentación atípica de la EA se asociaron significativamente con el riesgo de progresión de la enfermedad (HR de 1.04, IC 95%: 1.02 a 1.07, y HR de 2.58, IC 95%: 1.21 a 5.47, respectivamente); en cambio, el puntaje basal más alto del MMSE (HR de 0.85, IC 95%: 0.75 a 0.96) y el uso de memantina, sea como único fármaco (HR de 0.34, IC 95%: 0.16 a 0.72) o en combinación con AChEI (HR de 0.30, IC 95%: 0.14 a 0.68), se vincularon con riesgo reducido de progresión. En los análisis con ajuste se confirmó que el puntaje basal más alto del MMSE (HR de 0.82, IC 95%: 0.70 a 0.96) y el uso de memantina como monoterapia (HR de 0.24, IC 95%: 0.09 a 0.60) o en combinación con AChEI (HR de 0.35, IC 95%: 0.14 a 0.88), se correlacionaron de manera significativa con riesgo reducido de progresión de la EA (Figura 1). Las estatinas no parecieron afectar el riesgo de progresión de la EA. Se encontraron asociaciones estadísticamente significativas entre los puntajes del MMSE y la BADL al final del seguimiento (p < 0.0001; coeficiente de correlación de Spearman de 0.641; IC 95%: 0.44 a 0.780).  

Conclusión
Los resultados de este estudio, realizado en el entorno de la práctica asistencial, indican que el uso de memantina –como monoterapia o en combinación con AChEI– y el puntaje basal más alto en el MMSE se asocian con riesgo significativamente reducido de progresión de la demencia. Por lo tanto, los hallazgos avalan las ventajas del tratamiento prolongado con los agentes disponibles en la actualidad, con la finalidad de evitar la progresión al estadio más grave de la enfermedad.