PATRONES DE TRATAMIENTO CON ANÁLOGOS DE LA SOMATOSTATINA DE ACCIÓN PROLONGADA

Cambridge, EE.UU.: Se analizan posibles diferencias del tratamiento con los análogos de la somatostatina de acción prolongada, como lanreotida autogel y octreotida de liberación prolongada. Estos fármacos constituyen la terapia de primera línea para pacientes con tumores neuroendocrinos, como los gastroenteropancreáticos.

Advances in Therapy 39(4):1754-1771, 2022

Autores:
Harrow B, Fagnani F, de Mestier L

Institución/es participante/s en la investigación:
Ipsen

Título original:
Patterns of Use and Clinical Outcomes with Long-Acting Somatostatin Analogues for Neuroendocrine Tumors: A Nationwide French Retrospective Cohort Study in the Real-Life Setting

Título en castellano:
Patrones de Uso y Evolución Clínica con los Análogos de la Somatostatina de Acción Prolongada en los Tumores Neuroendocrinos: Estudio de Cohorte Retrospectivo Francés a Nivel Nacional en el Entorno Asistencial

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.03 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Endocrinología y Metabolismo  Oncología  Epidemiología  Farmacología  Gastroenterología  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Neurología

Introducción
La mayoría de los tumores neuroendocrinos (TNE) se originan en el aparato digestivo (estómago, intestino delgado, recto, apéndice y páncreas). En Europa, el índice anual de incidencia, con ajuste por edad, es de 25 por cada 1 000 000 de sujetos, sin considerar los TNE de pulmón; sin embargo, la incidencia de estos tumores, aunque infrecuentes, estaría en aumento, en relación con las mejoras en las técnicas diagnósticas y su mejor reconocimiento. Los TNE pueden ser funcionales o no funcionales; los primeros se asocian con síntomas específicos atribuibles a la síntesis exagerada de hormonas, por ejemplo diarrea, dolor abdominal y sofocos, debido a la secreción aumentada de serotonina en pacientes con síndrome carcinoide. Las manifestaciones clínicas comprometen, de manera considerable, la calidad de vida de los individuos y la productividad laboral. Los pacientes con TNE no funcionales no presentan síntomas específicos. El tratamiento de estos enfermos se basa en el uso de análogos de la somatostatina (AS) de acción prolongada (AS-LAR, long-acting release) como lanreotida autogel (LAN) y octreotida (OCT) LAR; estos fármacos se consideran el tratamiento de primera línea para los TNE, mientras que los AS de acción corta (AS-AC) se utilizan como terapia de rescate. Estos fármacos alivian los síntomas asociados con la secreción hormonal excesiva e inhiben el crecimiento de los tumores. En el estudio de fase III CLARINET, el tratamiento con LAN causo prolongación significativa de la supervivencia libre de progresión, en comparación con placebo. Actualmente, en Europa está aprobado el tratamiento con LAN en dosis de 120 mg en pacientes adultos con TNE gastroenteropancreáticos (GEP) no pasibles de resección, localmente avanzados o metastásicos de grado 1 o 2, mientras que la LAN en dosis de entre 60 mg y 120 mg está recomendada para el tratamiento de los síntomas asociados con los TNE. En el estudio de fase IIIb PROMID, el tratamiento con OCT alargó significativamente el tiempo hasta la progresión tumoral, en pacientes con TNE metastásicos de yeyuno funcionalmente activos o inactivos, en comparación con placebo. A la fecha, el tratamiento inicial con OCT se recomienda en dosis de 120 mg en individuos con TNE GEP funcionales; de acuerdo con el control de los síntomas, la dosis puede reducirse a 10 mg o aumentarse a 30 mg. El tratamiento con 30 mg de OCT también está indicado para pacientes con TNE en estadio avanzado de yeyuno, o para aquellos con tumores de origen primario no definido. Debido a que en los ensayos clínicos se aplican criterios muy estrictos de inclusión y de exclusión, los hallazgos podrían no ser aplicables a pacientes del entorno asistencial. Tampoco aportan información precisa acerca de la eficacia, la seguridad y la rentabilidad para las distintas opciones terapéuticas. En cambio, los estudios realizados en el entorno de la práctica clínica brindan información precisa en este sentido. Los AS LAN y OCT se utilizan con frecuencia en pacientes con TNE, pero se dispone de muy poca información acerca de su uso en el ámbito asistencial. En este contexto, el objetivo del presente estudio, realizado con datos del National System of Health Data (Système National des Données de Santé [SNDS]) con cobertura para alrededor del 99% de la población de Francia, fue determinar los patrones de utilización de LAN, respecto de OCT, como terapia de primera línea en pacientes con TNE, en el entorno asistencial de Francia.  

Pacientes y métodos
Se recogió información sobre pacientes de 18 años o más que comenzaron tratamiento con AS por TNE en general o por TNE-GEP, entre 2009 y 2016. Los participantes fueron seguidos hasta finales de 2017. Se compararon los sujetos que recibieron LAN, respecto de OCT, como terapia de primera línea para TNE-GEP, diagnosticados según los códigos de la International Classification of Diseases, 10^th Revision (ICD-10) u otros sistemas estandarizados. Se excluyeron los pacientes con acromegalia o adenomas secretores de tirotrofina, como también aquellos tratados con pegvisomant, un antagonista de los receptores de la hormona de crecimiento, como monoterapia o en combinación con cabergolina (un inhibidor de la prolactina que se utiliza en individuos con acromegalia).

Resultados
Características basales A partir del SNDS se identificaron 6077 individuos con TNE, y se analizaron 2327 pacientes con TNE que comenzaron el tratamiento con LAN y 2090 que lo iniciaron con OCT (52.7% y 47.3%, respectivamente). Un total de 1546 (35.0%) sujetos tenían diagnóstico definitivo de TNE, mientras que 2871 (65.0%) tenían diagnóstico probable de TNE. Un total de 2756 pacientes tenían TNE-GEP: 1478 (53.6%) y 1278 (46.4%) comenzaron el tratamiento con LAN y con OCT, respectivamente. En la totalidad de la población, la edad y el sexo fueron comparables en los dos grupos; la mayoría de los participantes en ambos grupos tenían TNE no funcionales (LAN, 1434 [61.6%]; OCT, 1437 [68.8%]). En el momento de inicio del tratamiento con AS, el porcentaje de pacientes con tumores metastásicos fue levemente más bajo en el grupo de LAN, respecto del grupo con OCT (75% frente a 78%, respectivamente; p = 0.007). Los TNE-GEP fueron los más comunes en los dos grupos (LAN, n = 1478 [63.5%]; OCT, n = 1278 [61.2%]). En el subgrupo de pacientes con TNE-GEP, el páncreas fue la localización más frecuente, tanto en el grupo de LAN (625 [42.3%]), como en el grupo de OCT (485 [38.0%]). En la totalidad de la población, la mediana del seguimiento fue similar en los grupos de LAN y OCT (2.8 y 3.0 años, respectivamente). La duración promedio del seguimiento en sujetos con TNE-GEP, fue de 2.8 años en el grupo de LAN y de 3.2 años en el grupo de OCT. En el 31.5% de los casos con diagnóstico probable de TNE, el tumor primario no pudo identificarse, un fenómeno que solo se observó en el 9.8% de los casos con diagnósticos definitivos de TNE.   Persistencia del tratamiento En todos los participantes, la mediana de la duración del tratamiento, estimada con curvas de Kaplan-Meier, fue significativamente más prolongada en los pacientes tratados con LAN que en aquellos que recibieron OCT (LAN, 31.8 meses, intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 29.1 a 34.0 meses; OCT, 22.1 meses, IC 95%: 20.1 a 24.5 meses; prueba de orden logarítmico, p < 0.0001). En los modelos con ajuste según la edad en el momento del inicio del tratamiento, el sexo, la presencia de una comorbilidad como mínimo, el año de inicio de la terapia, la localización del tumor y la presencia de metástasis en el momento de comenzado el tratamiento, las probabilidades de interrupción de la terapia fueron significativamente inferiores en los pacientes que comenzaron el tratamiento con LAN, respecto de aquellos que iniciaron la terapia con OCT (hazard ratio [HR] con ajuste de 0.74, IC 95%: 0.69 a 0.80; p < 0.0001). Asimismo, el análisis en el subgrupo de pacientes con TNE-GEP mostró una mediana de duración de tratamiento significativamente mayor entre los individuos que recibieron LAN que en los que tratados con OCT (32.8 meses, IC 95%: 28.9 a 36.9, y 23.1 meses, IC 95%: 20.1 a 25.9, respectivamente; p < 0.0001). En los análisis de variables múltiples, los enfermos con TNE-GEP tratados con LAN también tuvieron probabilidades significativamente más bajas de interrumpir el tratamiento, en comparación con los pacientes que recibieron inicialmente OCT (HR con ajuste de 0.7, IC 95%: 0.7 a 0.8; p  < 0.0001).   Tiempo transcurrido hasta la indicación de un tratamiento de segunda línea (solo en el subgrupo de pacientes con TNE-GEP) No se registraron diferencias significativas entre los grupos en el tiempo hasta el inicio del tratamiento de segunda o de tercera líneas (LAN, 98.7 meses, en comparación con OCT, 80.9 meses en promedio; p = 0.97). Los resultados se mantuvieron no significativos después del ajuste según las variables de confusión (HR ajustado de 1.0, IC 95%: 0.9 a 1.2).   Cambio de tratamiento Al momento de la finalización del tratamiento, un porcentaje significativamente más bajo de pacientes tratados con LAN, respecto de aquellos que recibieron OCT, cambiaron por otro AS-LAR (11.6% y 24.8%, respectivamente; p < 0.0001). En el transcurso de los primeros 3 meses de terapia, los índices de pacientes que recibieron LAN y que cambiaron el tratamiento por otro AS-LAR fueron significativamente más bajos que los de los sujetos que recibieron OCT (6.5% y 11.6%, en ese orden; p < 0.0001). Entre los 3 y 12 meses se mantuvo el mismo patrón (LAN, 1.4%, en comparación con OCT, 2.8%; p = 0.0015). En el subgrupo de pacientes con TNE-GEP y en los subgrupos de individuos con tumores funcionales y no funcionales, un porcentaje menor de sujetos tratados con LAN, respecto de OCT, cambiaron a otro AS-LAR durante los primeros 3 meses, y entre los 3 y 12 meses de tratamiento.   Dosis mensual promedio por trimestre, por encima de la dosis recomendada, durante los primeros 3 años de seguimiento En el primer año de tratamiento con AS-LAR, considerablemente menos pacientes tratados con LAN, respecto de los sujetos que recibieron OCT, utilizaron una dosis mensual promedio por trimestre por encima de la recomendada (LAN, 3.0%, respecto de OCT, 7.3%; p < 0.0001). Durante el segundo y el tercer año de terapia se mantuvo el mismo patrón (año 2: LAN, 3.7%, en comparación con OCT, 7.0%; p < 0.0001; año 3: LAN, 4.7%, respecto de OCT, 7.5%; p = 0.0149). En el subgrupo de pacientes con TNE-GEP, significativamente menos individuos con LAN recibieron una dosis mensual promedio por trimestre por encima de la recomendada, en el transcurso del primer año (LAN, 2.9%; OCT, 6.7%; p < 0.0001) y del segundo año (LAN, 3.7%; OCT, 7.3%; p = 0.0005); sin embargo, la diferencia dejó de observarse durante el año 3 (LAN, 5.7%; OCT, 6.9%; p = 0.4697).   Utilización de medicación de rescate Durante el primer año, los pacientes tratados con LAN utilizaron significativamente menos medicación de rescate (AS-AC) que aquellos que recibieron OCT (LAN: 3.1%; OCT: 10.0%; p < 0.0001). No obstante, la diferencia desapareció en el segundo año (LAN: 1.4%; OCT: 2.0%; p = 0.2042) y en el año 3 (LAN: 0.9%; OCT: 1.6%; p = 0.1275), luego de comenzado el tratamiento. En el subgrupo de pacientes con TNE-GEP, aquellos tratados con LAN requirieron significativamente menos medicación de rescate durante el primer año (LAN: 2.7%; OCT: 9.5%; p < 0.0001), pero no se observaron diferencias significativas entre los grupos durante los años posteriores (año 2, LAN: 1.2%; OCT: 2.0%; p = 0.1625, y año 3, LAN: 0.8%; OCT: 1.9%; p = 0.0843).   Terapia de reemplazo con enzimas pancreáticas Durante el primer año de tratamiento, la utilización de terapia de reemplazo con enzimas pancreáticas (TREP) fue significativamente más alta en el grupo de LAN, en comparación con el grupo de OCT (16.4% y 13.9%, respectivamente; p = 0.0189). La diferencia dejó de observarse durante el año 2 (LAN: 15.8%; OCT: 14.0%; p = 0.1629) o el año 3 (LAN: 15.3%; OCT: 14.0%; p = 0.4277) después de comenzado el tratamiento. En cambio, en el subgrupo de pacientes con TNE-GEP no se registraron diferencias significativas en la utilización de TREP entre los dos grupos, en el primer año (LAN: 20.3%; OCT: 17.9%; p = 0.1138), el segundo año (LAN: 18.9%; OCT: 19.0%; p = 0.9834) o el año 3 (LAN: 18.0%; OCT: 18.2%; p = 0.9327).

Conclusión
Los resultados del presente estudio realizado en el entorno asistencial de Francia, con pacientes tratados con AS-LAR por TNE, sugieren ventajas clínicas y económicas para el tratamiento con LAN, respecto de OCT.