PIMAVANSERINA Y MORTALIDAD EN PACIENTES CON PSICOSIS ASOCIADA CON LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

Research Triangle Park, EE.UU.: En pacientes con psicosis relacionada con la enfermedad de Parkinson, incluso en aquellos internados en instituciones de permanencia prolongada, respecto del tratamiento con otros antipsicóticos atípicos, el uso de pimavanserina reduce considerablemente los índices de mortalidad.

Drug Safety 46195-208, 2023

Autores:
Bradley Layton J, Forns J, Turner M

Institución/es participante/s en la investigación:
RTI Health Solutions

Título original:
Mortality in Patients with Parkinson’s Disease-Related Psychosis Treated with Pimavanserin Compared with Other Atypical Antipsychotics: A Cohort Study

Título en castellano:
Mortalidad en Pacientes con Psicosis Relacionada con la Enfermedad de Parkinson Tratados con Pimavanserina respecto de otros Antipsicóticos Atípicos: Estudio de Cohorte

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.92 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Neurología  Salud Mental  Atención Primaria  Educación Médica  Emergentología  Enfermería  Epidemiología  Farmacología  Geriatría  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna

Introducción

La pimavanserina, un agonista inverso selectivo de los receptores 5-HT_2A, es el único fármaco aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos para el tratamiento de la psicosis, en pacientes con enfermedad de Parkinson (PEP), un trastorno con una prevalencia estimada de 60% o más alta, según el estadio de la enfermedad. La PEP se asocia con consecuencias muy desfavorables para los pacientes, las personas que los cuidan y los proveedores de salud. La pimavanserina se asocia con ventajas importantes, respecto de otros antipsicóticos atípicos (AA); por ejemplo, no induce efectos adversos extrapiramidales. Los otros AA a menudo se indican sin aprobación en estos enfermos, pero ha surgido preocupación por el posible riesgo aumentado de mortalidad en personas de edad avanzada con enfermedades neurodegenerativas, como la EP y la demencia. En 2005, en función de los resultados de un metanálisis de 17 estudios, la FDA obligó a incluir una advertencia específica en este sentido, en el prospecto de estos fármacos; desde 2008, la advertencia debe considerarse para la totalidad de los AA. Aunque inicialmente se recomendó la misma precaución para la pimavanserina, un análisis de la FDA posterior a la comercialización de la droga (en 2016) confirmó el perfil favorable de riesgos y beneficios para el fármaco. Como parte de la monitorización continua de la seguridad de la pimavanserina, en el presente estudio observacional de cohorte, de no intervención, se analizaron los índices de mortalidad en adultos de edad avanzada con PEP, tratados con AA, en el entorno de la comunidad o en residentes de instituciones para cuidados prolongados (ICP) o en instituciones con personal especializado de enfermería (IPEE). Específicamente, el objetivo del estudio fue comparar el riesgo de mortalidad en pacientes con PEP que iniciaron el tratamiento con pimavanserina u otros AA, como clozapina, quetiapina, risperidona, olanzapina, aripiprazol o brexpiprazol; también se analizó si el riesgo se modifica al cabo del tiempo o en subgrupos predefinidos de pacientes como los residentes en IGP o en IPEE.



Pacientes y métodos

Para la cohorte del estudio se identificaron pacientes que comenzaron el tratamiento con pimavanserina u otros AA entre el 1 de abril de 2016 y el 31 de diciembre de 2019, ya que la pimavanserina comenzó a comercializarse en los Estados Unidos en 2016; se utilizaron datos de Medicare. Se evaluaron pacientes de 65 años o más con PEP; la fecha en la que se indicó tratamiento con pimavanserina u otros AA se consideró la fecha índice. Los pacientes presentaban EP, según la International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification(ICD-9-CM) o la International Classification of Diseases, Tenth Revision, Clinical Modification(ICD-10-CM). La variable primaria de exposición fue el inicio del tratamiento con pimavanserina, respecto del inicio de la terapia con clozapina, quetiapina, risperidona, olanzapina, aripiprazol o brexpiprazol. El criterio principal de valoración fue la mortalidad por cualquier causa. Se tuvieron en cuenta las características de los pacientes de los dos grupos; las covariables incluyeron las características demográficas, los diagnósticos psiquiátricos, las comorbilidades (componentes del Charlson Comorbidity Index e indicadores de fragilidad), el abuso de sustancias, las infecciones y otras entidades agudas y crónicas, la utilización de recursos para la atención de la salud (URAS), y el uso de otros fármacos de manera concomitante. Las valoraciones se realizaron con datos referidos en los 365 días previos al inicio del tratamiento. Se estimaron las diferencias absolutas estandarizadas y se aplicaron puntajes de propensión (PP) con el objetivo de analizar poblaciones comparables de enfermos. Los PP o la probabilidad estimada de inicio de tratamiento con pimavanserina en función de las covariables observadas se estimaron con regresión logística de variables múltiples; todas las covariables se consideraron variables independientes. Se estimaron los índices de incidencia (II) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%) y la incidencia acumulada de mortalidad durante el seguimiento, por grupo de tratamiento, antes y después de aplicar PP. Se compararon los tiempos hasta el deceso con hazard ratio (HR) con IC 95%, y las diferencias en el índice de incidencia (incidence rate difference[IRD]), mediante el método de Wald. Se realizaron análisis por subgrupos según el entorno de la asistencia clínica (en la comunidad, en ICP o en IPEE), el sexo, la edad y el diagnóstico de demencia; también se estimaron HR específicos para los primeros 30, 90, 180 y 365 días de seguimiento, con la finalidad de identificar posibles cambios en el riesgo de mortalidad en el transcurso del tiempo.



Resultados

Se analizaron 21 975 pacientes con PEP que comenzaron tratamiento con antipsicóticos: 2892 (13%) en el grupo de pimavanserina, y 19 083 (87%) en el grupo de comparación. La quetiapina fue el fármaco más usado en este último grupo (75.8%). Algunas comorbilidades fueron menos frecuentes entre los pacientes que usaron pimavanserina, como insuficiencia cardíaca congestiva (34.8% respecto de 46.7%), enfermedad pulmonar crónica (20.0% respecto de 28.9%), enfermedad renal (19.8% respecto de 28.7%), enfermedad cardiovascular crónica (79.8% respecto de 87.1%), hipertensión arterial y enfermedad cardíaca hipertensiva (79.0% en comparación con 86.5%), infecciones del tracto respiratorio inferior (12.2% respecto de 21.3%), e infecciones graves (11.2% respecto de 20.1%). Los pacientes que recibieron pimavanserina utilizaban más drogas antiparkinsonianas, respecto de los pacientes tratados con otros AA (95.4% y 75.8%, respectivamente). En el grupo de pimavanserina se registraron menos internaciones (0.6 respecto de 1.0) y menos consultas en sala de guardia (1.6 respecto de 2.3), en comparación con el grupo control. El diagnóstico de demencia fue menos frecuente en el grupo de pimavanserina, respecto del grupo control (71.3% y 80.1%, respectivamente). Los pacientes fueron seguidos durante 11 147 personas-año (años promedio por paciente de 0.5) desde el inicio del tratamiento hasta el deceso o el último control. Se registraron 317 decesos en el grupo de pimavanserina (IR = 18.9 muertes por cada 100 personas-año; IC 95%: 16.9 a 21.1) y 2880 en el grupo control (IR = 30.4 muertes por cada 100 personas-año; IC 95%: 29.3 a 31.5) durante el seguimiento. Antes de aplicar PP, las curvas de incidencia acumulada después del tratamiento sugirieron, en general, riesgo reducido de mortalidad entre los pacientes que usaron pimavanserina, aunque el número de pacientes observables estuvo sustancialmente reducido después de alrededor de un año. El HR sin ajuste de mortalidad para la totalidad de la cohorte fue de 0.63 (IC 95%: 0.57 a 0.71). En el análisis de la cohorte con PP (1:1) se evaluaron 2891 pacientes que comenzaron tratamiento con pimavanserina (> 99.9%) y el mismo número de enfermos que iniciaron terapia con otros AA (15.1%); el 85.7% de los pacientes en la cohorte de comparación usaban quetiapina. En los análisis con PP, el IR de mortalidad en el grupo de pimavanserina fue de 18.9 decesos por cada 100 personas-año (IC 95%: 16.9 a 21.1), sin cambios importantes respecto de los valores obtenidos antes de aplicar PP, y de 24.1 decesos por cada 100 personas-año (IC 95%: 21.6 a 26.8) en el grupo de comparación. El HR fue de 0.78 (IC 95%: 0.67 a 0.91), con IRD absoluta de -5.2 muertes por cada 100 pacientes-año (IC 95%: -8.5 a -1.8). Al igual que en la totalidad de la cohorte, las curvas de incidencia acumulada mostraron riesgos reducidos de mortalidad en el grupo de pimavanserina, respecto del grupo con otros AA. Estas curvas, sin embargo, fueron algo inestables después de aproximadamentedos años de seguimiento, como consecuencia del tamaño reducido de las muestras. En los análisis de estimación de los HR específicos por tiempo no se observaron diferencias importantes entre los grupos para los primeros 30 días después de iniciado el tratamiento. Las diferencias más importantes en el riesgo de mortalidad entre los grupos se observaron en los primeros 180 días de seguimiento, mientras que los HR se atenuaron posteriormente. En los análisis de mortalidad por subgrupos, según el sexo, la edad y el diagnóstico de demencia, todas las covariables estuvieron bien equilibradas en cada subgrupo. Los HR estimados fueron concordantes en los subgrupos definidos según el sexo, la edad, el diagnóstico de demencia y la residencia en ICP o en IPEE. Los resultados del análisis de sensibilidad también coincidieron con los del análisis principal. Debido a que la falta de diagnóstico de psicosis ocasionó la exclusión de un mayor número de pacientes en el grupo de pimavanserina en el análisis principal, el análisis de sensibilidad con la remoción de este requisito permitió incluir una muestra más amplia respecto del análisis anterior (4248 pacientes que iniciaron el tratamiento con pimavanserina y 35 994 personas en el grupo control). No obstante, el HR fue muy similar al estimado en el análisis principal. En la totalidad de la cohorte, el 30% de los pacientes residían en ICP o en IPEE (665 en el grupo de pimavanserina y 5893 en el grupo de comparación). Para los dos grupos de tratamiento, estos sujetos en general presentaron índices más altos de comorbilidades, respecto de la totalidad de la población. Sin embargo, los individuos tratados con pimavanserina presentaron, por lo general, menos comorbilidades graves que los pacientes tratados con otros AA, algo similar a lo observado en la totalidad de la cohorte, aunque las diferencias fueron de menor magnitud. Se registraron 1310 decesos entre personas en ICP e IPEE durante el seguimiento. Las curvas de incidencia acumulada sugirieron que las diferencias más pronunciadas en la supervivencia entre los grupos tuvieron lugar en el transcurso del año; los tamaños reducidos de las muestras, en cambio, generaron estimaciones inestables de incidencia en los períodos de tratamiento, alrededor de un año después. El HR sin ajuste para la mortalidad en la totalidad de esta cohorte antes de aplicar PP fue de 0.80 (IC 95%: 0.66 a 0.97); luego de la aplicación de PP (1:1), todas las covariables estuvieron bien equilibradas entre los grupos de tratamiento, y el HR de mortalidad fue de 0.78 (IC 95%: 0.60 a 1.01), con una IRD absoluta de -10.0 decesos por cada 100 persona-años (IC 95%: -19.8 a -0.3).



Conclusión

En el presente estudio, realizado con una amplia cohorte de pacientes de 65 años o más con PEP en los Estados Unidos, se confirman índices reducidos de mortalidad en pacientes tratados con pimavanserina, en comparación con sujetos comparables, tratados con otros AA. La asociación entre el tratamiento y la evolución fue concordante en los distintos análisis por subgrupos de pacientes y de sensibilidad, aunque se observó algo de variabilidad en el transcurso del tiempo. Se requiere, sin embargo, monitorización de la seguridad de la pimavanserina y de otros AA, especialmente para los enfermos en ICP y los residentes en IPEE.