EL USO DE CANNABINOIDES NO DEBE CONSIDERARSE COMO TRATAMIENTO DE PRIMERA O SEGUNDA LÍNEA DE LOS TRASTORNOS NEUROPSIQUIÁTRICOS PREVALENTES EN LA VEJEZ

São Paulo, Brasil: El uso de cannabinoides como medicamentos terapéuticos ha aumentado entre las personas de edad avanzada, y demuestran resultados prometedores para el tratamiento de los trastornos neuropsiquiátricos frecuentes en este grupo poblacional. Sin embargo, no deben considerarse como terapia de primera o segunda línea de la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer.

Brain Sciences 12(12):1-14, 2022

Autores:
Costa AC, Joaquim HPG, Aprahamian I

Institución/es participante/s en la investigación:
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)

Título original:
Cannabinoids in Late Life Parkinson's Disease and Dementia: Biological Pathways and Clinical Challenges

Título en castellano:
Cannabinoides en la Enfermedad de Parkinson y la Demencia en la Vejez: Vías Biológicas y Desafíos Clínicos

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.57 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Geriatría  Salud Mental  Farmacología  Medicina Interna

Introducción
La seguridad de los medicamentos como los opioides, las benzodiazepinas y los antipsicóticos en personas de edad avanzada es un tema de suma importancia, particularmente en aquellos con fragilidad, multimorbilidad o polimedicados. Esto destaca la necesidad de opciones terapéuticas más seguras. El uso terapéutico de cannabinoides ha aumentado de forma considerable entre los adultos mayores, pero se desconoce el efecto de la edad sobre los efectos de los cannabinoides, y los estudios en este grupo poblacional son escasos. Se cree que los cambios en el sistema cannabinoide endógeno vinculados con la edad influyen en los efectos de las terapias dirigidas al sistema cannabinoide. El propósito de esta revisión fue analizar los posibles mecanismos y las vías biológicas implicados en el sistema cannabinoide, y el uso de cannabinoides para trastornos neuropsiquiátricos frecuentes en la vejez.  

Uso de cannabinoides en la vejez
Las personas de edad avanzada suelen utilizar cannabinoides, como el cannabidiol (CBD), el tetrahidrocannabinol (THC) sintético y el extracto de cannabis para aliviar el dolor, mejorar el sueño y abordar los síntomas de ansiedad y depresión. La mayoría de los adultos mayores consideran aceptable el uso de cannabis medicinal y reconocen los riesgos vinculados con el consumo recreativo. Además, se ha observado una disminución notoria en el riesgo percibido de usar cannabinoides en este grupo poblacional. El sistema endocannabinoide regula el comportamiento alimentario, la memoria, la ansiedad y la respuesta al estrés. Estudios recientes permitieron identificar y caracterizar los componentes de este sistema complejo. Los ligandos endógenos anandamida (AEA, por su sigla en inglés) y 2-araquidonoilglicerol (2-AG) son los endocannabinoides más estudiados. Estos se sintetizan a demanda a partir del ácido araquidónico, actúan principalmente sobre los receptores cannabinoide 1 (RCB1) y cannabinoide 2 (RCB2) e inhiben la liberación de neurotransmisores. La AEA está involucrada en la percepción del dolor, el comportamiento emocional y el metabolismo energético. El 2-AG, el endocannabinoide más abundante en el cerebro, está implicado en la neuroplasticidad y es parte del metabolismo de los lípidos. El sistema endocannabinoide tiene un papel esencial en la neurobiología de las enfermedades neurodegenerativas, y la modulación de este puede servir para tratar la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP). Tanto el CBD como el THC pueden modular el sistema endocannabinoide y se cree que tienen efectos terapéuticos sobre las enfermedades neurodegenerativas (Figura 1). Figura 1 Estudios preclínicos indican que el CBD tiene efectos antiamiloidogénicos, antioxidantes, antiapoptóticos, antiinflamatorios y neuroprotectores. Ensayos in vivo e in vitro sugieren que la modulación del sistema endocannabinoide con CBD podría ser útil para tratar, o incluso prevenir, la EA. Los hallazgos de los ensayos preclínicos de EP también demuestran que el CBD tiene efectos beneficiosos. En conjunto, estos resultados son alentadores, pero se necesitan investigaciones adicionales para dilucidar los mecanismos farmacológicos y moleculares de los cannabinoides para prevenir y mitigar el daño causado por estas enfermedades neurodegenerativas. Los cannabinoides tienen el potencial para atenuar signos y síntomas vinculados con la EP, como la inflamación, el estrés oxidativo, el dolor, el estrés, los trastornos del movimiento (temblores, rigidez, bradicinesia, discinesia inducida por levodopa), los trastornos del estado de ánimo y el insomnio. Los efectos adversos, como cambios en la cognición, la ataxia, las habilidades motoras, la disforia y la dependencia, suelen depender de la dosis de THC. Las revisiones sistemáticas y metanálisis de estudios clínicos actuales que evaluaron el impacto de los compuestos de cannabis en los trastornos del movimiento y la EP, no apoyan el uso de estos agentes. El cannabis no parece aliviar los síntomas motores, pero se asocia con disminución del temblor, la ansiedad y el dolor, así como con mejora en la calidad del sueño y la calidad de vida. La nabilona, un análogo del THC, mejora la calidad de vida, la discinesia inducida por levodopa, la ansiedad, los temblores inducidos por la ansiedad y los problemas para dormir. El uso de CBD también demostró resultados prometedores en sujetos con EP, y reduce los síntomas psicóticos, mejora el sueño y la calidad de vida; además, es seguro. Los estudios clínicos relacionados con la EA indican que los cannabinoides tienen efectos positivos que protegen del daño cognitivo inducido por la neuroinflamación y restauran la memoria y la función cognitiva. Además, aumentan la expresión de neurotrofinas y mejoran la neurogénesis. Las terapias basadas en cannabinoides no empeoran las patologías de la EA. La revisión sistemática de 4 ensayos clínicos de pacientes con EA con demencia que recibieron terapias basadas en THC, indicó que tiene un beneficio leve sobre la demencia y la función cognitiva. En general, la terapia fue segura, sin efectos adversos graves; solo la sedación y el letargo fueron más frecuentes en los participantes que recibieron nabilona. Un estudio pequeño demostró que el uso de dronabinol se asoció con aumento de peso y disminución de los síntomas conductuales y psicológicos de la demencia en sujetos con EA. Los cannabinoides son considerados una alternativa para los adultos mayores con enfermedades neuropsiquiátricas que no responden de forma adecuada a los tratamientos de primera línea. El uso terapéutico de cannabinoides está aprobado y permitido en numerosos países. A pesar de esto, no deben considerarse como tratamiento de primera o segunda línea, sino como terapia adyuvante para trastornos neuropsiquiátricos de la vejez, como la EA o la EP. Esto se debe a la falta de pruebas sólidas y concluyentes. Los autores del presente estudio brindan orientaciones prácticas para la prescripción de cannabinoides en ancianos con EP o EA (Tabla 1). Tabla 1 La prescripción de cannabinoides está aumentando entre los adultos mayores, pero aún no se ha investigado la utilidad clínica práctica de estos compuestos. La falta de respuesta al tratamiento de primera y segunda línea suele ser frecuente en pacientes con EA o EP, lo que hace utilizar alternativas como los cannabinoides. Es importante considerar que la eficacia y seguridad, así como la farmacocinética y farmacodinamia de estos no han sido probadas de forma adecuada y específica en adultos mayores. A pesar de estas limitaciones, el uso de cannabinoides en sujetos de edad avanzada con EP o EA demuestra resultados preclínicos positivos y un perfil de seguridad más favorable, en comparación con los fármacos psicotrópicos. La dosis de cannabinoides que se prescribe suele ser muy variable. Los médicos no cuentan con pautas ni guías específicas para adultos mayores con trastornos neurodegenerativos y, en general, la dosis se basa en las sugerencias del dispensador. Las personas de edad avanzada tienen mayor riesgo de efectos adversos de los medicamentos, y los cannabinoides no están exentos de dichos efectos. Esto destaca la necesidad de estudios farmacológicos específicos. A la hora de prescribir cannabinoides a adultos mayores para tratar trastornos neurodegenerativos, se sugiere usar los protocolos para el dolor crónico, y comenzar con dosis baja e incrementar de forma lenta y progresiva. Además de las cuestiones de seguridad, es importante valorar las interacciones farmacológicas en este grupo poblacional, ya que suele estar polimedicado. En consecuencia, el monitoreo cercano y frecuente es fundamental. El THC produce reacciones adversas más frecuentes que el CBD. Los cannabinoides suelen provocar sedación, astenia, náuseas, vértigo, somnolencia, fatiga, euforia, ansiedad y labilidad emocional. En adultos mayores, los efectos adversos más frecuentes suelen ser mareos, boca seca, somnolencia, debilidad y náuseas. El uso de cannabinoides junto con antiinflamatorios, anticonvulsivos, agentes para el asma, quimioterapias, fármacos hipoglucemiantes, anticoagulantes e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina requiere particular atención y cuidado.  

Conclusiones
En la actualidad no hay pruebas que respalden el uso de cannabinoides como terapias de primera o segunda línea para el tratamiento de los trastornos neuropsiquiátricos en la vejez. Estos se deben usar como tratamiento adyuvante fuera de indicación de etiqueta después de que se implementen las recomendaciones aprobadas. Se justifican estudios farmacológicos adicionales específicos. En general, los cannabinoides son bien tolerados y parecen ser más seguros que la mayoría de los agentes psicotrópicos, pero dada la vulnerabilidad de los pacientes con demencia, requieren un monitoreo adecuado por parte del médico. Los cannabinoides, utilizados fuera de indicación de etiqueta en las personas mayores, se deben prescribir en dosis iniciales bajas y aumentarlos de forma lenta y progresiva.