TRATAMIENTO COMBINADO CON TOFACITINIB E IGURATIMOD EN LA ARTRITIS REUMATOIDE

Jinan, China: En un modelo murino de artritis inducida por colágeno, el tratamiento combinado con tofacitinib e iguratimod atenuó considerablemente la gravedad de la artritis refractaria, alivió la inflamación de las articulaciones, redujo la erosión ósea y suprimió la piroptosis.

International Immunopharmacology 124(Part B):1-9, 2023

Autores:
Shu Q

Institución/es participante/s en la investigación:
Shandong University

Título original:
A Novel Drug Combination of Tofacitinib and Iguratimod Alleviates Rheumatoid Arthritis and Secondary Osteoporosis

Título en castellano:
Una Nueva Combinación de Fármacos de Tofacitinib e Iguratimod Alivia la Artritis Reumatoide y la Osteoporosis Secundaria

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
1.96 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Farmacología  Reumatología  Educación Médica  Geriatría  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Osteoporosis y Osteopatías Médicas

Introducción
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica autoinmunitaria crónica de mal pronóstico, asociada principalmente con degeneración de la membrana sinovial y de las articulaciones. La proliferación anormal de las células sinoviales, la formación de pannus y la infiltración de células mononucleares son las principales características patológicas de la AR. El factor de necrosis tumoral α (TNF-α, por su sigla en inglés) es abundante en el suero, líquido sinovial y tejidos de los pacientes con AR, y desempeña un papel clave en la inflamación sinovial sostenida al inducir la producción de interleuquina-6 (IL-6) y la activación del factor nuclear κB (NF-κB) en sinoviocitos similares a fibroblastos. Además, puede inducir la activación de los osteoclastos y comprometer la función de los osteoclastos y de los osteoblastos, con la destrucción de huesos y cartílagos. Actualmente, los inhibidores del TNF-α se utilizan con frecuencia para el tratamiento de pacientes con AR, cuando los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos convencionales no inducen la respuesta esperada. Sin embargo, aproximadamente un tercio de los pacientes con AR no responden al tratamiento con inhibidores de TNF-α. El tofacitinib (TOF) es un inhibidor de la Janus quinasa (JAK) que ha demostrado buena eficacia en estudios clínicos para el tratamiento de la AR; inhibe principalmente las isoformas JAK1 y JAK3 y bloquea la señalización del interferón, de modo que modula la respuesta inmune. En particular, el TOF estimula significativamente la función de los osteoblastos y aumenta la masa ósea. De manera similar, el iguratimod (IGU) es un fármaco altamente eficaz y seguro para pacientes asiáticos con AR; este fármaco inhibe la producción de las citoquinas inflamatorias, como la IL-1 beta (IL-1β), la IL-6 y el TNF-α, y por lo tanto reduce la inflamación. Además, el IGU inhibe la diferenciación y la migración de los osteoclastos y promueve la diferenciación de los osteoblastos, lo que ayuda a reconstruir la estructura ósea y prevenir la resorción ósea. Se ha informado que la terapia combinada de IGU con metotrexato, inhibidores del TNF-α y tocilizumab, entre otros, se asocia con eficacia aditiva. Sin embargo, aún no está claro si la combinación de IGU y TOF una mejor alternativa terapéutica para pacientes con AR. La piroptosis está mediada por proteínas de la familia gasdermina y se caracteriza por inflamación celular y eventual ruptura, seguida de la secreción de IL-18 e IL-1β. La piroptosis desempeña un papel fundamental en muchas enfermedades complejas y se ha confirmado que está asociada con la AR. En un modelo de artritis inducida por colágeno (AIC), la deficiencia de gasdermina E alivió eficazmente la gravedad de la artritis. Además, se ha descubierto que C1q promueve la piroptosis al promover la lisis de la gasdermina D, activar los inflamasomas de la proteína 3 del receptor similar al dominio de unión de nucleótidos, y liberar IL-1β y caspasa-1. Sin embargo, no se han realizado estudios sobre los efectos de TOF e IGU sobre la piroptosis sinovial. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio experimental de AIC fue determinar los efectos de la administración simultánea de TOF e IGU. Específicamente se determinaron los efectos de esta combinación de fármacos sobre la AR refractaria (ARR) y la osteoporosis secundaria.  

Métodos
Los cambios patológicos en las articulaciones del tobillo de ratas con AIC + TNF se evaluaron mediante tinción con hematoxilina y eosina (HE). Se utilizaron inmunohistoquímica (IHC) e inmunofluorescencia (IF) para evaluar los niveles de proteínas relacionadas con la piroptosis en los tejidos sinoviales. Además, la articulación de la rodilla se investigó mediante tinción HE, IHC y tomografía microcomputarizada. Se realizaron inmunoelectrotransferencia (Western blot) y enzimoinmunoensayo (ELISA) para detectar los efectos de TOF e IGU en la piroptosis inducida por TNF-α en sinoviocitos similares a fibroblastos de la AR.

 

Resultados

Después del tratamiento con TOF o IGU, las puntuaciones de artritis, la infiltración de células inflamatorias en los tejidos sinoviales y los niveles de IL-18, IL-1β e IL-6 en el plasma aumentaron notablemente en el modelo CIA + TNF, pero disminuyeron considerablemente en el grupo de terapia combinada. La expresión de proteínas relacionadas con la piroptosis fue significativamente menor en el grupo de tratamiento combinado, respecto del grupo de AIC + TNF. La destrucción ósea se atenuó significativamente y la tasa de recambio óseo aumentó notablemente en el grupo de terapia combinada, en comparación con la del modelo de AIC + TNF.

 

Conclusión

Los resultados del presente estudio experimental sugieren que el tratamiento combinado con TOF + IGU atenúa considerablemente la gravedad de la ARR en el modelo de rata de AIC+ TNF, con alivio de la inflamación de las articulaciones, reducción de la erosión ósea y supresión de la piroptosis. Por lo tanto, el tratamiento combinado con TOF e IGU podría tener un efecto terapéutico superpuesto sobre la ARR y la remodelación ósea osteoporótica secundaria.