CÁNCER DE PULMÓN DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS Y ENFERMEDAD METASTÁSICA CEREBRAL: EFECTOS DE GEFITINIB Y ERLOTINIB

Chongqing, China: En los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, metástasis del sistema nervioso central y mutaciones del gen del factor de crecimiento epidérmico, el erlotinib, respecto del gefitinib, prolonga significativamente el tiempo hasta la progresión de la enfermedad neurológica.

BMC Cancer 17(1):245, 2017

Autores:
Li MX, He H, Yang ZZ

Institución/es participante/s en la investigación:
Third Military Medical University

Título original:
Central Nervous System Progression in Advanced Non–small Cell Lung Cancer Patients with EGFR Mutations in Response to First-line Treatment with two EGFR-TKIs, Gefitinib and Erlotinib: a Comparative Study

Título en castellano:
Progresión de la Enfermedad del Sistema Nervioso Central en Pacientes con Cáncer de Pulmón de Células no Pequeñas con Mutaciones del EGFR en Respuesta al Tratamiento de Primera Línea con dos EGFR-TKI, Gefitinib y Erlotinib: Estudio Comparativo

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.98 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Neurología  Oncología  Anatomía Patológica  Diagnóstico por Imágenes  Epidemiología  Genética Humana  Geriatría  Medicina Farmacéutica  Neumonología

Introducción
Aproximadamente, el 10% de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCnP) tiene metástasis cerebrales al momento del diagnóstico y, en casi la mitad de los casos, este tipo de metástasis aparece durante la evolución de la enfermedad. Las mutaciones del gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR [epidermal growth factor receptor]) son un factor importante de riesgo para la aparición de metástasis cerebrales en los pacientes con adenocarcinoma de pulmón. Las drogas antitumorales tradicionales son poco útiles para el tratamiento de las lesiones del SNC por su escasa penetración. La supervivencia general en los pacientes sometidos a radioterapia cerebral total (RTCT) es de solo 3 a 6 meses, en tanto que el índice de supervivencia al año es del 10% a 20%. La quimioterapia administrada en simultáneo con la RTCT mejora el índice de eficacia, pero no prolonga la supervivencia en los pacientes con metástasis del SNC. Por lo tanto, esta población necesita ser tratada de manera especial. Diversos trabajos prospectivos en fase III refirieron una mejor evolución clínica en los pacientes con CPCnP avanzado tratados inicialmente con inhibidores de la actividad de la tirosinquinasa (TKI) del EGFR (TKI-EGFR) de primera generación, gefitinib o erlotinib, en comparación con la quimioterapia estándar, con un índice de respuesta objetiva del 71% a 83% y supervivencia libre de progresión (SLP) de 9 a 13 meses. Ambos fármacos atraviesan eficazmente la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de las metástasis del SNC en los pacientes con mutaciones sensibles del gen de EGFR. En 2 estudios retrospectivos, el tratamiento de primera línea con gefitinib o erlotinib en pacientes con CPCnP avanzado y mutaciones del EGFR se asoció con índices menores de progresión de la enfermedad neurológica, en comparación con la quimioterapia de primera línea. Por lo tanto, los TKI-EGFR parecen particularmente útiles para la prevención o el tratamiento de las metástasis del SNC. Si bien por el momento se desconoce cuál de los TKI-EGFR de primera generación es más eficaz en este sentido, es posible que el erlotinib supere en eficacia al gefitinib debido a su mayor concentración en el líquido cefalorraquídeo (LCR). El objetivo del presente estudio fue la comparación directa de la eficacia de ambas drogas para prevenir o controlar las metástasis del SNC en pacientes con CPCnP y mutaciones del EGFR, tratados inicialmente con erlotinib o gefitinib.

Pacientes y métodos
Se identificaron los pacientes con las características mencionadas, registrados en el proyecto solidario de la Cancer Foundation of China (CFC) y asistidos en 4 instituciones hospitalarias. En el contexto del programa de la CFC, la progresión sistémica y neurológica de la enfermedad debe ser monitorizada cada 2 meses. La progresión neurológica se define en los pacientes con aumento de más del 20% en la extensión del mayor diámetro de la lesión en la resonancia magnética (RM) y en los sujetos que presentan lesiones intracraneales nuevas. Se tuvieron en cuenta las características clínicas basales, los subtipos histológicos del tumor y los marcadores clínicos pronósticos. En el presente estudio se incluyeron pacientes con CPCnP y mutaciones sensibles del EGFR, enfermedad en estadio IV o enfermedad sistémica recurrente en estadio I-IIIB. Los pacientes incluidos fueron tratados con 250 mg de gefitinib o 150 mg de erlotinib por día, como terapia de primera línea. También se incluyeron pacientes con CPCnP en estadio I-IIIA sometidos previamente a tratamiento definitivo, pero que en forma posterior presentaron recurrencia, como también aquellos tratados con TKI-EGFR luego de la recidiva de la enfermedad posterior a la quimioterapia neoadyuvante, la quimioterapia adyuvante y la quimioterapia y radioterapia definitivas. Sin embargo, en estos casos, los tratamientos previos debían haber concluido más de 12 meses antes del inicio de la terapia con TKI-EGFR. En los análisis se incluyeron los pacientes reunidos entre 2009 y 2013, tratados con erlotinib o gefitinib, y seguidos durante más de un año. Los estudios por imágenes cerebrales, de control, se realizaron cada 2 meses o según indicación del profesional, sobre la base de los signos y síntomas. Por lo general, las lesiones del SNC se valoraron con RM; en algunos pacientes se utilizó tomografía computarizada con contraste. Las metástasis del SNC incluyeron las metástasis parenquimatosas y la enfermedad de las leptomeninges diagnosticada por radiología. Se analizaron los índices de progresión y el intervalo hasta la aparición de metástasis del SNC, luego de comenzado el tratamiento con TKI-EGFR. Para el presente estudio, las mutaciones sensibles del EGFR fueron la deleción o la deleción/inserción del exón 19, las mutaciones puntuales de L858R, la mutación L861Q en el exón 21 y las mutaciones sustitutivas G719S y G719C en el exón 18. El subtipo histológico del tumor se clasificó según los criterios de la Organización Mundial de la Salud de 2004; las comparaciones entre los grupos se realizaron con pruebas de Fisher, de Wilcoxon y de chi al cuadrado. El tiempo hasta la progresión neurológica (TPn) y la SLP se analizaron con curvas de Kaplan-Meier y pruebas de orden logarítmico.

Resultados
Entre 2009 y 2013 fueron analizados 358 pacientes con CPCnP con mutaciones en el EGFR; 279 de ellos, con enfermedad en estadio IV o enfermedad metastásica en recidiva y mutaciones sensibles en el EGFR, fueron incluidos en los análisis finales (171 pacientes tratados con gefitinib y 108 sujetos asignados a erlotinib, como terapia sistémica inicial). La mediana de edad de los pacientes fue de 58 años (32 a 84), sin diferencias significativas entre los grupos. Aproximadamente, el 70% de los pacientes tenía enfermedad en estadio IV, el 90% presentaba adenocarcinomas y el 65% no refería antecedentes de tabaquismo. Las características demográficas y de la enfermedad fueron similares en ambos grupos. Sin embargo, las metástasis del SNC fueron más comunes entre los pacientes tratados con erlotinib (22.2%, en comparación con 12.9% en los pacientes que recibieron gefitinib; p = 0.047), antes del inicio del tratamiento. La prevalencia de las mutaciones analizadas fue similar en los dos grupos. En el momento del último análisis (diciembre de 2014), 171 pacientes (73 tratados con erlotinib y 98 asignados a gefitinib) permanecían con vida, luego de una mediana de seguimiento de 22 meses (3 a 98 meses), sin diferencias entre los grupos. En el momento de la finalización, el 37% y 36.1% de los pacientes del grupo de erlotinib permanecían en terapia con este agente o pasaron a recibir quimioterapia, respectivamente. Los porcentajes correspondientes en el grupo de gefitinib fueron de 35.7% y 31%, en el mismo orden; en el 1.8% de estos casos, el gefitinib se reemplazó con erlotinib. Los índices de mortalidad durante la administración de TKI-EGFR fueron de 26.9% en el grupo de erlotinib y de 31.6% en el grupo de gefitinib. Se comprobó progresión neurológica en el 18.5% de los pacientes tratados con erlotinib y en el 23.4% de los sujetos que recibieron gefitinib. Entre los 60 pacientes con progresión neurológica, 18 habían recibido tratamiento para las metástasis cerebrales con anterioridad (6 y 12 en los grupos de erlotinib y de gefitinib, en ese orden). Se observaron metástasis en las leptomeninges en 4 pacientes tratados con erlotinib (3.7%) y en 6 sujetos (3.5%) que recibieron gefitinib; 7 participantes presentaban metástasis cerebrales en el momento del diagnóstico de compromiso de las leptomeninges. Los índices de incidencia acumulada de progresión neurológica a los 6, 12 y 18 meses fueron de 0.9%, 3.7% y 12% en el grupo de erlotinib y de 5.8%, 9.4% y 17% en el grupo de gefitinib (p = 0.181). La mediana del TPn fue significativamente mayor en el grupo de erlotinib, en comparación con el de gefitinib (24 y 16 meses, respectivamente; p = 0.014). El hazard ratio (HR) de progresión de enfermedad del SNC para el erlotinib como terapia de primera línea, respecto del gefitinib, fue de 0.695 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.406 a 1.190), lo cual reflejó una reducción del riesgo del 30.5% que, sin embargo, no fue significativa. Entre los 233 pacientes sin metástasis del SNC antes del inicio del tratamiento con TKI-EGFR, la mediana del TPn fue de 18 y 16 meses en los grupos de erlotinib y gefitinib, respectivamente (p = 0.392), en tanto que los índices acumulados de progresión de enfermedad del SNC a los 6, 12 y 18 meses fueron de 1.2%, 3.6% y 7.1% en el grupo de erlotinib y de 3.4%, 5.4% y 13.4% en el grupo de gefitinib (p = 0.156). Sin embargo, entre los pacientes con metástasis del SNC antes del inicio del tratamiento con TKI-EGFR, el uso de erlotinib como terapia inicial prolongó significativamente el TPn respecto del gefitinib (30 y 15.8 meses, respectivamente; p = 0.024). La mediana de la SG desde el momento de inicio del tratamiento con erlotinib y gefitinib fue de 41 y 37 meses, en ese orden (p = 0.112), en tanto que la mediana de la SLP fue de 23 y 18.4 meses, respectivamente (p = 0.152). La mediana de la SG, desde el momento del diagnóstico de la progresión de la enfermedad del SNC, fue de 16 meses en el grupo de erlotinib y de 12.6 meses en el grupo de gefitinib (p = 0.793). La progresión de la enfermedad del SNC aumentó en casi 4 veces el riesgo de mortalidad (HR: 3.73; p = 0.000), aunque con diferencias importantes entre los grupos: el HR de mortalidad fue de 2.37 (p = 0.023) en el grupo de erlotinib y de 5.46 (p = 0.000) en el grupo de gefitinib.

Discusión
En el presente estudio se observaron mejoras significativas en el TPn entre los pacientes con CPCnP, metástasis del SNC y mutaciones de EGFR tratados con erlotinib, en comparación con los sujetos con iguales características que recibieron, en primer lugar, gefitinib. Si bien la incidencia acumulada de progresión de enfermedad del SNC a los 6, 12 y 18 meses no difirió significativamente entre los grupos, el HR de progresión para el erlotinib, respecto del gefitinib, fue de 0.695. En estudios retrospectivos previos, la progresión de la enfermedad neurológica en pacientes con CPCnP avanzado, tratados con quimioterapia, fue de más del 40%, en tanto que el uso inicial de TKI de primera generación disminuyó el riesgo de progresión de las lesiones neurológicas aproximadamente 30%. Los hallazgos del presente estudio indicaron que, en los pacientes sin metástasis del SNC, ambos agentes se asocian con índices acumulados de progresión neurológica y con TPn similares. En cambio, en los pacientes con metástasis del SNC en el momento del inicio del tratamiento, el intervalo hasta la progresión neurológica se prolongó significativamente luego de la administración de erlotinib respecto de gefitinib, un fenómeno que sugiere que el erlotinib parece particularmente útil para evitar la progresión de las metástasis preexistentes. Los mecanismos responsables de las ventajas del erlotinib incluyen, entre otros, el mayor pasaje de este fármaco por la barrera hematoencefálica y su mayor concentración en el LCR. Además, en la dosis convencional recomendada, el erlotinib parece asociarse con efectos antitumorales más intensos.

Conclusiones
El erlotinib, utilizado como fármaco de primera línea, prolonga significativamente el TPn en pacientes con CPCnP, metástasis del SNC y mutaciones sensibles del EGFR, respecto del uso inicial de gefitinib. Se requieren más estudios para identificar con precisión los pacientes con más probabilidades de beneficiarse a partir del uso de estos agentes.