ACTUALIZACIÓN SOBRE ASPECTOS DE LA SALUD ÓSEA EN PACIENTES CON ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

Amsterdam, Países Bajos: El objetivo del tratamiento respecto de la salud ósea en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal es la prevención de las fracturas. Por ello, es fundamental identificar a los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal con riesgo incrementado. Esto puede realizarse mediante la determinación de los niveles de calcio y vitamina D al menos una vez por año, y absorciometría de rayos X de energía dual en todos los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal con riesgo aumentado de osteoporosis.

Osteoporosis International 31(4):637-646, 2020

Autores:
van Bodegraven AA, Bravenboer N

Institución/es participante/s en la investigación:
Location Vrije Universiteit

Título original:
Perspective on Skeletal Health in Inflammatory Bowel Disease

Título en castellano:
Perspectiva de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal sobre la Salud Ósea

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.9 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Gastroenterología  Osteoporosis y Osteopatías Médicas  Atención Primaria  Diagnóstico por Imágenes  Diagnóstico por Laboratorio  Endocrinología y Metabolismo  Farmacología  Inmunología  Medicina Familiar  Medicina Interna  Nutrición  Pediatría

Introducción
  La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) comprende una respuesta inflamatoria desequilibrada originada en la mucosa intestinal, con impacto sistémico, de carácter crónico y asociada con recaídas y remisiones, e incluye 2 fenotipos diferentes: la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU). Su incidencia está en aumento a escala mundial y parece vincularse con la industrialización y los hábitos alimentarios relacionados. Suele aparecer en la segunda o tercera década de la vida, aunque puede presentarse a cualquier edad. La EII se caracteriza por períodos de enfermedad activa (recaída) y períodos de remisión. La EII diagnosticada en niños y en adultos se asocia con osteopenia, osteoporosis y riesgo de fracturas. La salud ósea implica un metabolismo óseo equilibrado, necesario para el crecimiento y el mantenimiento del tejido óseo y la prevención de fracturas debido a trauma mecánico de baja energía. La densidad ósea es un biomarcador de salud ósea y puede medirse mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DXA, por su sigla en inglés). Para el diagnóstico de alteración de la salud ósea en pacientes con EII se emplea la medición con DXA. Los marcadores del recambio óseo en sangre y orina no se utilizan en la práctica clínica en estos pacientes, como tampoco la biopsia ósea o la tomografía computarizada.  La etiología de la pérdida ósea en la EII es multifactorial e incluye ingestión insuficiente de calcio, vitamina D, magnesio y potasio; tabaquismo; baja exposición a la luz solar; bajo pico de masa ósea; bajo índice de masa corporal IMC, y disminución de la actividad física. Otros factores implicados comprenden una alimentación desequilibrada y un microbioma intestinal disbiótico. Asimismo, intervienen factores asociados con la EII de por sí, como por ejemplo, el tratamiento con corticoides (en contraste con los efectos beneficiosos de la terapia anti-factor de necrosis tumoral [TNF]), el déficit de hormonas sexuales, la lesión gastrointestinal debido a la inflamación prolongada que puede conducir a malabsorción y aumento de los requerimientos por la filtración intestinal (la EII, en particular la EC, puede afectar la absorción de calcio y vitamina D) y también la inflamación subyacente asociada con la EII. En principio, para mejorar la salud ósea en estos pacientes pueden indicarse medidas simples que incluyen el cambio del estilo de vida y de la alimentación, los suplementos nutricionales, la cesación tabáquica, evitar el empleo prolongado de fármacos deletéreos y aumentar la actividad física.   

Inflamación y salud ósea
  Varios estudios han mostrado el aumento de los niveles circulantes de citoquinas proinflamatorias, como el TNF-alfa, la interleuquina (IL) 1beta, la IL-6 y la IL-7, en pacientes con EII. La EC se asocia con concentraciones elevadas de citoquinas proinflamatorias Th1, como IL-2, IL-17, interferón-gamma (IFN-gamma) y TNF-alfa, mientras que la CU se vincula con aumento de citoquinas Th2, como IL-4, IL-5 e IL-13.  Las células Th1, Th2 y Th17 se encuentran implicadas en la patogenia de la EII mediante la regulación de redes de citoquinas inflamatorias. Todos estos factores proinflamatorios resultan potencialmente deletéreos para el metabolismo óseo, y pueden ser responsables de la pérdida de hueso y del aumento del riesgo de fracturas. El TNF-alfa, la IL-1beta y la IL-6 aumentan la síntesis del ligando del receptor activador del factor nuclear kappa B (RANKL, por su sigla en inglés) por preosteoblastos y, de este modo, promueven la génesis de osteoclastos. La unión de estas citoquinas a sus receptores aumenta la activación de las vías de las proteína quinasas activadas por mitógenos (MAPK, por su sigla en inglés), factor nuclear kappa B (FN-κB) y quinasas amino terminales de c-Jun (JNK, por su sigla en inglés), lo que causa pérdida ósea excesiva y disminución de la densidad mineral ósea (DMO). El TNF-alfa inhibe la activación de R-espondina-2 (RSPO2) que es importante para la maduración de los osteoblastos, lo que deriva en disminución de la masa ósea. La IL-12, un mediador de células T, también es una citoquina proinflamatoria observada en pacientes con EII. También se ha estudiado el efecto de citoquinas antiinflamatorias derivadas de células T, como IFN-gamma e IL-4, que inhiben la génesis de osteoclastos. En pacientes con EC, la génesis de osteoclastos aumenta mediante la activación de células T. En resumen, a nivel del tejido óseo, los perfiles de citoquinas asociados con Th1 parecen promover la resorción ósea por osteoclastogénesis, mientras que los vinculados con Th2 pueden contrarrestar este efecto. El equilibrio entre los perfiles Th1 y Th2 puede, en definitiva, determinar el resultado sobre la salud ósea.  Por otro lado, ha llamado la atención la serotonina sintetizada por las células enterocromafines del duodeno. En estudios en ratones, las concentraciones séricas elevadas de serotonina se asociaron con osteoporosis debido a la disminución de la proliferación de osteoblastos mediante la activación de receptores 5-HT_1B de preosteoblastos. Se han demostrado concentraciones elevadas de serotonina en pacientes con colitis, lo que puede conducir a osteoporosis en individuos con EII. En contraste, la inhibición de la serotonina a nivel intestinal podría constituir una opción terapéutica para la osteoporosis. Esto se encuentra en etapa de estudio en modelos con animales de experimentación.  

Vitamina D
  Recientemente se ha descripto un efecto inmunomodulador de la vitamina D sobre el sistema inmunitario innato y sobre el adaptativo. En los pacientes con EII, la vitamina D podría tener influencia sobre la evolución de la enfermedad. Los niveles de vitamina D suelen ser bajos en pacientes con EII debido a la disminución de la exposición a la luz solar, la dieta deficiente y la disminución de la absorción intestinal posterior a la cirugía. Los bajos niveles de vitamina D se asocian con hiperparatiroidismo secundario, que se caracteriza por incremento del recambio óseo que conduce a baja masa ósea y aumento de la incidencia de fracturas.  

Tratamiento
  El objetivo del tratamiento respecto de la salud ósea en pacientes con EII es la prevención de las fracturas. Por ello, es fundamental identificar a los pacientes con EII con riesgo incrementado. Esto puede realizarse mediante la determinación de los niveles de calcio y vitamina D al menos una vez por año, y DXA en todos los pacientes con EII con riesgo aumentado de osteoporosis. Dichos factores de riesgo comprenden antecedentes familiares de osteoporosis, IMC bajo, tabaquismo, EII crónica activa y corticoterapia, especialmente superior a 3 meses.  Los pacientes con EII con alta carga de enfermedad suelen presentar diversas formas de malnutrición, incluido un IMC bajo. Un IMC bajo en adultos suele acompañarse de osteopenia y disminución de la fuerza muscular, mientras que en niños se vincula con bajo pico de masa ósea. En la EII, el aporte suplementario de vitamina D puede verse afectado por la alteración de la absorción intestinal. La disminución de la actividad física, también relacionada con disminución de la exposición a la luz solar, es muy prevalente en sujetos con enfermedades crónicas y, por tanto, en aquellos con EII. Por ello, se recomiendan modificaciones del estilo de vida que comprenden actividad física, exposición solar y aporte de suplementos dietarios. Por otro lado, debería evitarse, en la medida de lo posible, el empleo prolongado y en altas dosis de corticoides. En caso contrario, en estos pacientes está indicado el tratamiento con calcio y vitamina D en aquellos con bajo riesgo de fracturas por fragilidad, mientras que los bisfosfonatos por vía intravenosa (u otro fármaco protector óseo si estos están contraindicados) en aquellos con riesgo moderado a alto. Los autores proponen altas dosis diarias de ambos, 1 g de calcio y 800 UI de vitamina D para asegurar una adecuada biodisponibilidad. La terapia estricta de la EII en sí misma puede también mejorar la salud ósea, así como los efectos antiinflamatorios de la vitamina D. En dos metanálisis recientes sobre bisfosfonatos en pacientes con EII, su empleo se encontró beneficioso. La vía de administración sugerida es la intravenosa por los trastornos de absorción potenciales debidos a la inflamación intestinal vinculada, incluidos los individuos sin antecedente de cirugía intestinal.  Asimismo, los pacientes con EII presentan riesgo aumentado de déficit de hormonas sexuales, el cual debe corregirse para mejorar la salud ósea. También debe considerarse el aporte suplementario de vitamina B12 en pacientes con déficit de esta sustancia.  Como se ha mencionado previamente, el proceso inflamatorio subyacente a la EII tiene influencia negativa sobre el metabolismo óseo. Por tanto, se considera que el tratamiento antiinflamatorio específico, como la terapia anti-TNF, puede inducir efectos beneficiosos sobre la salud ósea. También, la inhibición de citoquinas proinflamatorias, como IL-12 e IL-23, con ustekinumab puede reducir el RANKL. Esto no ha sido fundamentado en estudios clínicos. Un agente terapéutico más reciente para el tratamiento de la osteoporosis es el denosumab, un inhibidor de RANKL. No obstante, este fármaco no ha sido evaluado en pacientes con EII. Esto podría deberse a una desventaja desde el punto de vista teórico. La inhibición de RANKL con denosumab podría afectar la función del FN-κB, que es central en la inflamación y, por tanto, en caso de inflamación crónica como ocurre en la EII. Aun así, los autores destacan que resulta interesante que el denosumab no se relaciona con mayor riesgo de actividad inflamatoria o con riesgo incrementado de infecciones. Esto ha sido estudiado en la artritis reumatoidea, pero no en la EII, y se han propuesto efectos sobre la formación de hueso más que sobre su resorción, dados los niveles elevados de fosfatasa alcalina ósea.  Los autores concluyen que debe evaluarse el compromiso de la salud ósea en pacientes con EII mediante DXA, en la práctica clínica, con radiografía de columna en caso de sospecha primaria de osteoporosis o secundaria al hallazgo incidental en la tomografía abdominal para el estudio de la EII. La evaluación del grado de inflamación intestinal y de los fármacos con impacto sobre el hueso, como corticoides o inhibidores del TNF, forma parte de la determinación del riesgo sobre la salud ósea. Los autores señalan que al tratar el compromiso de la salud ósea en pacientes con EII, el foco debe ponerse en el aporte suplementario de calcio y vitamina D y en los cambios del estilo de vida. Los fármacos para mejorar la salud ósea deberían elegirse sobre la base del razonamiento fisiopatológico corroborado por escasos estudios científicos en la población de riesgo. Los agentes introducidos en forma más reciente no están suficientemente documentados para su empleo regular en pacientes con EII con riesgo en su salud ósea.