LEVOFLOXACINA ORAL EN NIÑOS CON CÁNCER Y NEUTROPENIA FEBRIL

Salt Lake City, EE.UU.: El cambio a tratamiento oral con levofloxacina en niños con neutropenia febril, sin fiebre por 24 horas, con hemocultivos negativos, y con neutrófilos < 500 al alta, es posible y muestra resultados clínicos similares a los observados con la administración intravenosa de antibióticos en el hogar.

Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society 1-7, 2021

Autores:
Olson J, Mehra S, Knackstedt ED

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Utah

Título original:
Oral Step-Down Therapy with Levofloxacin for Febrile Neutropenia in Children with Cancer

Título en castellano:
Descenso Escalonado a Tratamiento Oral con Levofloxacina en Pacientes Oncológicos Pediátricos con Neutropenia Febril

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.95 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Infectología  Oncología  Farmacología  Hematología  Pediatría

Introducción y objetivos

La neutropenia febril (NF) es una complicación frecuente en los niños con cáncer que reciben quimioterapia. Se sabe que la administración rápida de antibióticos disminuye la morbimortalidad, aunque la mayoría de los pacientes no tienen una infección bacteriana identificada. La conducta tradicional para con estos pacientes es la internación y el inicio de antibióticos de amplio espectro por vía intravenosa (i.v.), a veces por tiempo prolongado. Los criterios habituales para la suspensión de los antibióticos son: cultivos negativos por al menos 48 horas, paciente afebril por al menos 24 horas, recuento absoluto de neutrófilos (ANC) > 500 y en aumento. Una alternativa es el alta y la continuación del tratamiento i.v. en domicilio, lo que ha demostrado tener similar efectividad y mejor calidad de vida para el paciente. Sin embargo, la antibioticoterapia i.v. domiciliaria tiene mayor impacto negativo sobre la calidad de vida que el tratamiento por vía oral. Estudios previos han mostrado que el tratamiento ambulatorio en adultos y en niños con NF es efectivo y seguro en pacientes con bajo riesgo, pero la utilización de esta práctica es sumamente variable. Los autores del estudio elaboraron una guía clínica para el descenso escalonado de antibióticos i.v. a antibióticos orales en pacientes pediátricos con NF de bajo riesgo. El objetivo de este estudio fue determinar el impacto sobre la práctica de tratamiento i.v domiciliario y evaluar la efectividad y la seguridad de la antibioticoterapia oral.



Pacientes y métodos

Se trató de un estudio cuasiexperimental, de tipo antes-después, realizado en un hospital pediátrico de referencia de los Estados Unidos. Se consideraron los pacientes dados de alta de la unidad de hematología/oncología entre 2013 y 2018 con un episodio de NF. Los diagnósticos de base de los pacientes se ajustaron a la clasificación ICD (International Classification of Diseases). Los datos clínicos, microbiológicos y administrativos se extrajeron de la base de datos hospitalaria. Se incluyeron pacientes oncológicos y pacientes con transplante de médula ósea (TMO). El estudió se desarrolló en tres etapas. Antes de 2015, la práctica institucional ante un episodio de NF era la administración i.v. de antibióticos (cefepime, piperacilina-tazobactam) durante la internación (período preimplementación). Entre 2015 y 2017 se implementó un programa de cuidados domiciliarios, con administración de antibióticos i.v. en la casa (período periimplementación). A partir de 2017, se implementó una guía clínica para tratamiento ambulatorio con levofloxacina oral (período posimplementación). El estudio fue aprobado por un comité institucional de ética de la investigación. El criterio principal de valoración fue el porcentaje de pacientes con NF que recibieron antibióticos en el domicilio. Se seleccionaron distinas variables de resultado que representaban las preocupaciones de los médicos tratantes por detectar fracasos de tratamiento, incluidos los episodios de reinternación, el requerimiento de nuevo tratamiento i.v., el porcentaje de altas que requirieron un nuevo hemocultivo por fiebre, y el porcentaje de pacientes con positivización del hemocultivo después del alta. Se analizó el tiempo de internación después de instituido el protocolo de alta y tratamiento domiciliario, para detectar prolongaciones de la internación debidas al mismo requerimiento de alta. Se registraron también los episodios de diarrea por C. difficileasociada con la antibioticoterapia oral. Las medidas de tendencia central se informan como medianas con rango intercuartílico (RIC) para las variables continuas, y como porcentajes para las variables categóricas. Las comparaciones se hicieron con pruebas bilaterales, con la prueba de la chi al cuadrado o con la prueba de Fisher para las distribuciones binomiales, y con la prueba de Kruskal-Wallis para las variables continuas. Se realizó un análisis multivariado con un modelo de efectos mixtos, con el que se compararon los resultados del período posimplementación y del período periimplementación con los del período preimplementación. En el modelo multivariado se incluyeron como covariables las características del paciente que hubieran sido significativas en los tres períodos. Para los resultados binarios se utilizó un modelo de regresión de Poisson y los resultados se informan como cociente ajustado de riesgo (ARR) para la estimación del efecto. Para los resultados continuos, se utilizó una regresión gamma multivariada de efectos mixtos, y se informan como cocientes de medias aritméticas ajustadas (AAMR). En todos los casos se informa el intervalo de confianza del 95% (IC 95%). Se definió la significación estadística como un valor de p < 0.05.



Resultados

Se identificaron 762 episodios de NF en 409 pacientes; 255 episodios se produjeron en el período preimplementación, 343 en el período periimplementación y 164 en el período posimplementación. En el período posimplementación hubo mayor proporción de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA), y menos pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) en recaída, en comparación con el período preimplementación. El porcentaje de pacientes con antibióticos i.v. disminuyó desde el período preimplementación (75%), a la etapa periimplementación (56%) y al período posimplementación (5%) (p < 0.001). En el análisis multivariado, la etapa posimplementación se asoció fuertemente con disminución de antibióticos i.v. domiciliarios con respecto al período preimplementación (ARR = 0.07; IC 95%: 0.03 a 0.13). Esta disminución se acompañó de un incremento en la probabilidad de administrar levofloxacina oral al alta (ARR = 13.5; IC 95%: 7.8 a 24.1). El porcentaje de pacientes que requirieron antibióticos i.v. en un nuevo episodio de NF ocurrido hasta siete días después del alta fue de 12% en el período preimplementación, de 13% durante la periimplementación, y de 4% en la etapa posimplementación (ARR = 0.39; IC 95%: 0.17 a 0.93). El porcentaje de pacientes que requirió hemocultivos dentro de los siete días después del alta fue de 9% en la etapa preimplementación, de 10% en el período periimplementación, y de 4% durante la posimplementación. No hubo diferencias significativas en la positividad de los hemocultivos entre los tres períodos (0.4%, 0.3% y 1.2%, respectivamente). La mediana del tiempo de internación fue de dos días (RIC: 2 a 4 días) en el período preimplementación, dos días (RIC: 2 a 6 días) durante la periimplementación, y cuatro días (RIC: 2 a 10 días) en la etapa posimplementación. La media aritmética ajustada fue 19% mayor en el período posimplementación (AAMR = 1.19; IC 95%: 1.01 a 1.42). No hubo diferencias significativas en el ANC al alta en las tres etapas. Tampoco hubo diferencias significativas entre los períodos en la mortalidad por cualquier causa a los 30 días. El requerimiento de pruebas para la detección de C. difficile dentro de los 30 días del alta se registró en el 17% de los episodios de diarrea del período preimplementación, en el 14% de la etapa periimplementación, y en el 11% de la posimplementación. Las pruebas fueron positivas en el 7%, 4% y 2%, respectivamente. En el análisis multivariado, la posimplementación se asoció con un menor requerimiento de pruebas para C. difficile (ARR = 0.67; IC 95%: 0.40 a 1.12), y con una menor positividad de las pruebas (ARR = 0.35; IC 95%: 0.12 a 1.08), aunque los resultados no alcanzaron significación estadística.



Discusión y conclusiones

En este estudio se evaluó el impacto de la implementación de una guía clínica para el tratamiento ambulatorio en el hogar con levofloxacina oral en pacientes pediátricos con NF y ANC < 500 al alta. Se compararon los resultados en los pacientes con modalidad domiciliaria/oral (período posimplantación), con modalidad domiciliaria/i.v. (periimplantación de transición), y con la etapa tradicional internación/i.v. (preimplantación). La implementación de la guía clínica dio por resultado una disminución en el uso de antibióticos i.v. domiciliarios, y un mayor porcentaje de pacientes con levofloxacina oral al alta. El estudio no halló evidencias de incremento en los fracasos terapéuticos, en las infecciones por C. difficile o en la mortalidad. Para los autores, las observaciones del estudio sugieren que el tratamiento de la NF con levofloxacina oral es una alternativa efectiva y segura frente a la administración de antibióticos i.v. en el hogar, en pacientes seleccionados que son dados de alta antes de recuperarse de la neutropenia. El tratamiento oral evita las dificultades de los antibióticos i.v. en el hogar, aunque muchos pacientes tienen un catéter implantado para administración de quimioterapia. La disminución en el uso del catéter reduce la incidencia de infecciones asociadas con el catéter y sus complicaciones. Por otro lado, la permanencia en el hogar mejora la calidad de vida del paciente y de su familia. En el estudio no se observó incremento en la tasa de NF ni de bacteriemias en el período posimplementación. En los resultados se observó un ligero aumento del tiempo de internación en el grupo posimplementación. Para los autores, esta observación responde a múltiples causas, entre ellas la mayor reticencia al alta con antibióticos orales, las diferencias no medidas en la fase de quimioterapia de los pacientes, los cambios en la organización de los cuidados domiciliarios, etcétera. No se registraron diferencias con respecto a la tasa de requerimiento de estudios para detección de C. difficile, ni al porcentaje de estudios positivos en los pacientes con levofloxacina, a la que se atribuyó históricamente una fuerte asociación con C. difficile. En dos estudios recientes, la levofloxacina se asoció con menor incidencia de C. difficile, probablemente por menor exposición a los antibióticos i.v. de amplio espectro. Recomendaciones recientes para niños con NF indican que es segura la suspensión de los antibióticos con ANC ≥ 100. Datos surgidos de estudios en adultos indican también que es segura la suspensión de los antibióticos con tres días sin fiebre, independientemente del número de neutrófilos. Los autores manifiestan que es importante para el futuro próximo adoptar un puntaje de riesgo adecuadamente validado para tomar la decisión clínica del alta con antibioticoterapia oral. La presencia de una prueba confirmatoria de infección viral respiratoria y el patrón local de resistencia a las fluoroquinolonas deberían formar parte del puntaje de riesgo. Los autores reconocen algunas limitaciones de su investigación: por ser un estudio retrospectivo en centro único, los resultados podrían no ser aplicables en instituciones con diferente perfil de resistencia a las fluoroquinolonas; los modelos de análisis no se ajustaron de acuerdo con la etapa de la quimioterapia que estuviera atravesando el paciente, y no se evaluaron los efectos adversos. En conclusión, el cambio a tratamiento oral con levofloxacina en niños con NF, sin fiebre por 24 horas, con hemocultivos negativos, y con ANC < 500 al alta, es posible y muestra resultados clínicos similares a los observados con la administración i.v. de antibióticos en el hogar.