EFICACIA A LARGO PLAZO DEL TRAMADOL EN PACIENTES CON NEUROPATÍA DIABÉTICA

Houston, EE.UU.: En pacientes con neuropatía diabética dolorosa, el tratamiento con tramadol durante 6 meses se asocia con eficacia analgésica sostenida. El tratamiento se tolera bien.

Journal of Diabetes and its Complications 14(2):65-70, 2020

Autores:
Harati Y, Gooch C, Kamin M

Institución/es participante/s en la investigación:
Baylor College of Medicine and Veterans Affairs Medical Center

Título original:
Maintenance of the Long-term Effectiveness of Tramadol in Treatment of the Pain of Diabetic Neuropathy

Título en castellano:
Mantenimiento de la Eficacia a Largo Plazo del Tramadol para el Tratamiento del Dolor en la Neuropatía Diabética

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.51 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Medicina del Dolor  Neurología  Farmacología  Medicina Interna

Introducción
En pacientes con diabetes tipo 2, la frecuencia de uno o más tipos de neuropatía es elevada; la incidencia de dolor asociado con la neuropatía diabética (ND) es cercana al 10%. El dolor asociado con la ND es difícil de tratar. Los fármacos más utilizados incluyen los analgésicos, los antidepresivos y los anticonvulsivos. Sin embargo, los resultados no suelen ser favorables con ninguno de ellos. Ciertos fármacos pueden ser útiles para el alivio del dolor en algunos pacientes, pero no en otros, como consecuencia de diferencias genéticas en las vías involucradas en el dolor. Además, los efectos adversos de algunos de estos fármacos son inaceptables, sobre todo en sujetos de edad avanzada, de modo que se limita considerablemente su aplicabilidad en la práctica. Se dispone de pocos estudios en los cuales se analizó la eficacia de estos fármacos a corto plazo; para la eficacia a largo plazo se dispone de menos información aún. El tramadol es un analgésico sintético de acción central, comercializado inicialmente en Alemania en 1977, y en los Estados Unidos en 1995 para el tratamiento del dolor moderado o moderadamente grave. El tramadol se une con baja afinidad a los receptores opioides mu e inhibe débilmente la recaptación de noradrenalina y serotonina. Los fármacos con estos mecanismos de acción se utilizan ampliamente para el tratamiento del dolor neuropático. El tramadol también sería útil para el tratamiento del dolor asociado con la artritis y la fibromialgia. En un estudio aleatorizado de 6 semanas realizado por los autores, respecto de placebo, el tramadol fue eficaz para el tratamiento del dolor en pacientes con ND. En ese estudio, 131 pacientes fueron asignados a tramadol (n = 65) o placebo (n = 66). Al final de las 6 semanas de tratamiento, el tramadol administrado en dosis promedio de 210 mg/día, se relacionó con alivio significativamente mayor del dolor (p < 0.001), respecto del placebo; además, los pacientes asignados a tramadol tuvieron mejores puntajes en las escalas de funcionamiento físico y social. Con la finalidad de demostrar la eficacia sostenida del fármaco en la ND dolorosa, se agregó una fase de extensión abierta de 6 meses, luego de finalizado el estudio a doble ciego de 6 semanas de duración.

Pacientes y métodos
Se inició una fase abierta de extensión de 6 meses, luego de la fase a doble ciego de 6 semanas, para la comparación de la eficacia analgésica del tramadol, respecto de placebo, en pacientes con ND dolorosa. El estudio se llevó a cabo en 7 centros de los Estados Unidos. El enmascaramiento no se interrumpió antes del ingreso a la fase de extensión del estudio, de modo que durante los días 1 a 10, todos los pacientes ingresados en la fase de extensión aumentaron la dosis de tramadol a 50 mg 4 veces por día o a la dosis máxima tolerada. Entre los días 14 y 28, los participantes pudieron aumentar la dosis diaria de tramadol, en 50 mg por día hasta un máximo de 400 mg por día. Después del día 28, los pacientes recibieron hasta 400 mg de tramadol por día según necesidad. Los participantes fueron evaluados en el día 1 (visita final de la fase a doble ciego), y en los días 30, 90 y 180. La eficacia se determinó con escalas de alivio y de intensidad del dolor, en cada control. La escala de alivio del dolor permitió cuantificar el dolor en las extremidades inferiores, en relación con la ausencia de tratamiento (puntaje final de la fase sin terapia de la parte a doble ciego del estudio), con escalas de Likert de 6 puntos. La intensidad del dolor se cuantificó en las extremidades inferiores en las 48 horas previas, con escala de Likert de 5 puntos. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos. Los pacientes que completaron el estudio a doble ciego de 42 días o que interrumpieron el tratamiento prematuramente por falta de eficacia, pudieron ingresar en la fase de extensión abierta. Se analizaron pacientes de más de 18 años con antecedente de diabetes tipo 1 o tipo 2, con control estable de la glucemia (niveles de hemoglobina glucosilada [HbA_1c] < 14%); ND simétrica distal, confirmada en las pruebas clínicas, electrofisiológicas o sensoriales cuantitativas, y dolor diario en las extremidades inferiores atribuible a ND durante los 3 meses previos al estudio. Durante la fase a doble ciego, los pacientes fueron asignados a tratamiento con tramadol o placebo; al inicio y en cada control se registraron los puntajes promedio de intensidad y de alivio del dolor. Los promedios referidos se basan en el método de la última observación. Para la determinación de la seguridad se controlaron los signos vitales, los parámetros bioquímicos y el perfil de efectos adversos.

Resultados
Para la fase inicial a doble ciego se reclutaron 131 pacientes; 120 aceptaron continuar en la fase abierta de extensión y 117 fueron evaluables (56 pacientes [47.9%] habían recibido tramadol en la primera fase del estudio, en tanto que 61 pacientes [52.1%] habían utilizado placebo). El 58.1% de los participantes (n = 68) fueron hombres; la edad promedio de los pacientes fue de 58 años. Las características demográficas fueron similares en los grupos asignados inicialmente a tramadol y placebo. La diabetes tenía una duración promedio de 13 años en la totalidad de los enfermos. Se comprobaron niveles promedio similares de glucosa y de HbA_1c en los pacientes de los dos grupos, durante la fase a doble ciego. La intensidad del dolor y las características del dolor al inicio (final del estudio a doble ciego) también fueron similares en los dos grupos. El 72.6% de los participantes (85 de 117) completaron la fase de extensión del estudio. Los índices de finalización del protocolo fueron similares en los pacientes asignados inicialmente a tratamiento con tramadol y placebo. Los efectos adversos fueron la causa más común de interrupción del tratamiento (13 pacientes, 11.1%): 6 en el grupo inicial con tramadol y 7 en el grupo inicial con placebo. Dos pacientes de cada grupo interrumpieron el tratamiento durante la fase abierta de extensión por ineficacia; otros 15 sujetos lo abandonaron por otros motivos. En la visita 1 de la fase de extensión (último día de la fase a doble ciego), los pacientes originalmente asignados a placebo tuvieron puntajes de dolor significativamente más altos, respecto de los de aquellos originalmente asignados a tramadol (2.2 y 1.4, respectivamente; p < 0.001). En el día 30 de la fase de extensión, la intensidad promedio del dolor en los pacientes originalmente asignados a placebo y a tramadol fue de 1.4 y 1.2 puntos, respectivamente. Entre los días 90 y 180 de la fase de extensión, los individuos de los dos grupos refirieron un puntaje promedio similar de intensidad de dolor (Figura 1). El día 1 de la fase de extensión, los pacientes inicialmente asignados a placebo refirieron puntajes significativamente más bajos en la escala de alivio del dolor, en comparación con los sujetos asignados a tramadol (0.9 en comparación con 2.2; p < 0.001). Al día 30 de la fase de extensión, los pacientes originalmente asignados a placebo refirieron alivio del dolor comparable al referido por los sujetos inicialmente asignados a tramadol (2.4 y 2.2 puntos en promedio, en ese orden). Entre los días 90 y 180 de la fase de extensión, los enfermos de los dos grupos presentaron alivio moderado del dolor; al día 90, los puntajes promedio de alivio del dolor en los pacientes originalmente asignados a tramadol y placebo fueron de 2.3 y 2.4, respectivamente, mientras que al día 180, los puntajes fueron de 2.3 y de 2.4, en el mismo orden (Figura 2). Los pacientes recibieron tramadol durante 157.2 días en promedio; los 126 participantes (65 del grupo inicial con tramadol y 61 del grupo inicial con placebo) que ingresaron en la fase de extensión y que recibieron, por lo menos, una dosis de tramadol, se incluyeron en el análisis de seguridad. Los eventos adversos más frecuentes fueron la constipación (23%), las náuseas (21%), las cefaleas (16%), la somnolencia (13%) y la dispepsia (10%); por lo general, fueron de intensidad leve a moderada. Diez pacientes presentaron efectos adversos graves que se consideraron relacionados de manera improbable con el tratamiento: celulitis, litiasis vesicular con necesidad de colecistectomía, reemplazo de un generador de marcapasos, angioplastia, cáncer de mama, cetoacidosis diabética, úlcera gástrica, obstrucción coronaria y enteritis viral. Seis participantes originalmente asignados a tramadol y 7 inicialmente asignados a placebo interrumpieron el estudio por efectos adversos transitorios, como náuseas, constipación, gastritis, cefaleas, diplopía, sudoración, edemas y dificultad para la micción. No se registró toxicidad hepática, renal ni hematológica.  

Conclusión
Los resultados de una fase abierta de extensión de 6 meses confirman que la eficacia analgésica del tramadol persiste en el largo plazo, en pacientes con ND dolorosa.