MEDICAMENTOS EFICACES PARA MEJORAR LA FUNCIÓN COGNITIVA EN PACIENTES CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Tabriz, Irán: La enfermedad de Alzheimer es una afección neurodegenerativa asociada con disfunción cognitiva, síntomas psiquiátricos y dificultades para realizar las actividades diarias normales.

European Journal of Clinical Pharmacology 1-21, 2021

Autores:
Majidazar R, Rezazadeh-Gavgani E, Naseri A

Institución/es participante/s en la investigación:
Tabriz University of Medical Sciences

Título original:
Pharmacotherapy of Alzheimer’s Disease: An Overview of Systematic Reviews

Título en castellano:
Farmacoterapia de la Enfermedad de Alzheimer: Una Descripción General de Revisiones Sistemáticas

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.69 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Farmacología  Neurología  Medicina Interna  Salud Mental  Salud Pública

Introducción 
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una afección neurodegenerativa asociada con disfunción cognitiva, síntomas psiquiátricos y dificultades para realizar las actividades diarias normales. Además, es la causa más frecuente de demencia. El deterioro cognitivo provocado por la EA se caracteriza por las dificultades del lenguaje, la pérdida de memoria y el deterioro de la función ejecutiva. Entre los medicamentos utilizados para tratar los síntomas asociados con la EA se encuentran el donepecilo, la rivastigmina, la galantamina (inhibidores de la colinesterasa [ChEI, por su sigla en inglés]), la memantina (regulador del glutamato) y la combinación de donepecilo y memantina. Los análisis que investigaron la eficacia de estas terapias, en comparación con placebo, para mejorar la función cognitiva en sujetos con EA demuestran resultados incongruentes. Cui y col. informaron que los ChEI, especialmente el donepecilo, eran superiores a los otros fármacos para mejorar la función cognitiva en el deterioro cognitivo inducido por la EA. Una investigación reciente basada en los resultados de la Alzheimer's Disease Assessment Scale–Cognitive Subscale (ADAS-Cog) y el Mini-Mental State Exam (MMSE) informó que los ChEI, la cerebrolisina, la latrepirdina, la huperzine A, Ginkgo biloba y las estatinas son útiles para mejorar el estado cognitivo en pacientes con EA. El objetivo de la presente revisión sistemática fue resumir la eficacia de los medicamentos disponibles para mejorar la función cognitiva en pacientes con EA.

Métodos
La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed, Scopus, Embase y Cochrane hasta el 25 de agosto de 2021. Se incluyeron revisiones sistemáticas de estudios que evaluaron la eficacia de intervenciones farmacológicas frente a placebo para mejorar la función cognitiva en la EA o tratar el deterioro cognitivo leve provocado por la EA, publicadas en idioma inglés desde el año 2015 en adelante. Los datos se extrajeron de forma independiente. El riesgo de sesgo se evaluó mediante la herramienta Risk of Bias in Systematic Reviews (ROBIS).

Resultados
Se incluyeron un total de 33 artículos de revisión sistemática (Figura 1) Las evaluación cognitivas más usadas fueron la ADAS-Cog, el MMSE y la Clinical Dementia Rating scale Sum of Boxes (CDR-SOB). La inmunoglobulina intravenosa y las inmunoterapias pasivas anti-beta amiloide, como el bapineuzumab intravenoso, se evaluaron en ocho estudios. En una evaluación de la eficacia cognitiva de las inmunoterapias pasivas o activas en la EA de leve a moderada, Foroutan y col. encontraron una mejora estadística, pero no clínicamente significativa, en la función cognitiva, en comparación con placebo. Li y col. registraron que el tratamiento con anticuerpos dirigidos contra el beta amiloide no fue beneficioso según el MMSE y la CDR-SOB, y tuvo un ligero efecto negativo sobre la cognición según la escala ADAS-Cog. Otros autores tampoco informaron efectos significativos de los agentes anti-beta amiloide en la desaceleración del deterioro cognitivo. La inmunoterapia anti-beta amiloide provocó una ligera mejora en el MMSE, pero no en la ADAS-Cog o la CDR-SOB. El bapineuzumab no se asoció con mejoras clínicas en la ADAS-Cog y el MMSE. Otros autores no encontraron una eficacia clínica significativa para la inmunoglobulina intravenosa según los puntajes del MMSE y la ADAS-Cog. Del mismo modo, dos estudio señalaron que la inmunoglobulina intravenosa no demostró eficacia cognitiva. Siete estudios evaluaron la eficacia cognitiva de diferentes dosis y vías de administración de los ChEI. Los ChEI demostraron un efecto positivo relativamente moderado sobre la función cognitiva en pacientes con EA. Su y col. informaron que la rivastigmina mejora la función cognitiva en pacientes con EA de leve a grave, según la escala ADAS-Cog. Una revisión Cochrane concluyó que la rivastigmina es beneficiosa para los pacientes con EA. Dos estudios mostraron que la galantamina es eficaz para mejorar la función cognitiva en pacientes con EA. El donepecilo también se asoció con mejores resultados cognitivos. Se ha informado que el donepecilo, la galantamina y la rivastigmina mejoran la función cognitiva, sobre la base de los puntajes en la ADAS-Cog. Se ha demostrado que los efectos positivos de la monoterapia con memantina o en combinación con los ChEI en los resultados cognitivos de los pacientes con EA, son estadísticamente significativos, pero no clínicamente significativos. Diversos autores encontraron que la terapia con memantina mejoró la cognición, pero se necesitan más estudios sobre su beneficio clínico. Un análisis concluyó que la memantina es beneficiosa para los pacientes con EA de moderada a grave, pero no para EA leve. Li y col. informaron que la memantina es beneficiosa para estabilizar o ralentizar el deterioro cognitivo, según la ADAS-Cog. Se ha señalado la melatonina puede ser eficaz para mejorar la cognición, evaluada mediante el MMSE, pero Wang y col. no encontraron una eficacia considerable de la melatonina con respecto al MMSE y la ADAS-Cog. El uso de estatinas en pacientes con EA tiene efectos beneficiosos en el puntaje del MMSE a corto plazo, pero no en los puntajes de la ADAS-Cog. Los fármacos antihipertensivos se asociaron con una tasa más lenta de deterioro cognitivo. Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) no demostraron ser eficaces para mejorar la cognición. Los agentes antidiabéticos, particularmente la insulina, la pioglitazona y la sitagliptina, mejorarían el rendimiento cognitivo en pacientes con EA. El litio no parece tener eficacia cognitiva en sujetos con EA. La cerebrolisina se asoció con una mejora cognitiva significativa, independientemente del método de evaluación. Kishi y col. registraron que el metilfenidato es eficaz en el tratamiento del deterioro cognitivo en pacientes con EA. Algunos estudios comunicaron que la Danggui-Shaoyao-San (una fórmula a base de hierba), el extracto de Ginkgo biloba y los medicamentos a base de hierbas chinas mejoran la función cognitiva en pacientes con EA. El análisis de riesgo de sesgo indicó que el 54.5% de los estudios no presentaron riesgo de sesgo general notorio. El 42.4% de los estudios tuvieron riesgo de sesgo elevado (Figura 2).  

Discusión
Los resultados del presente estudio indican que las inmunoterapias no se asocian con mejoras en la función cognitiva en pacientes con EA. Los ChEI, específicamente la rivastigmina, la galantamina y el donepecilo, demuestran eficacia modesta para mejorar el rendimiento cognitivo en pacientes con EA. La memantina también proporciona beneficios para ralentizar el deterioro cognitivo, pero particularmente en pacientes con EA grave. Otras intervenciones como los agentes antidiabéticos, la cerebrolisina, el metilfenidato, los fármacos antihipertensivos, la melatonina, Ginkgo biloba y la Danggui-Shaoyao-San demostraron resultados prometedores para mejorar el rendimiento cognitivo en pacientes con EA. Estos deben confirmares en análisis adicionales. El MMSE, la ADAS-Cog y la CDR-SOB son herramientas de evaluación cognitiva que están correlacionadas entre sí y sus resultados son congruentes. La ADAS-Cog parece ser una prueba más sensible, pero la mayor duración de esta limita su uso en la práctica clínica habitual. La medicina herbal se ha utilizado ampliamente para mejorar la función cognitiva, especialmente en los países de Asia oriental. Además de la eficacia cognitiva, las hierbas medicinales pueden proporcionar mejoras conductuales y psicológicas. Los tres ChEI aprobados para la EA (rivastigmina, galantamina y donepecilo) se asociaron con mejores resultados cognitivos. Al parecer, todavía no existen mejores alternativas a los ChEI para optimizar la función cognitiva en todas las etapas de la EA. La citicolina, como terapia adjunta a los ChEI, fue eficaz para mejorar la cognición en pacientes con EA. Las pruebas actuales respaldan el uso de memantina en sujetos con EA, especialmente en aquellos con EA grave. La eficacia clínica adicional del tratamiento combinado con un ChEI y memantina es un tema de debate. Los estudios no respaldan el uso rutinario de inmunoterapia ni de melatonina para mejorar el estado cognitivo en pacientes con EA. Si la eficacia clínica de las estatinas se confirma, estas intervenciones pueden recomendarse para la atención de rutina de los individuos con EA. El uso rutinario de AINE para mejorar la cognición en la EA no está respaldado por la bibliografía. Se necesitan estudios adicionales para sacar conclusiones firmes y hacer recomendaciones prácticas sobre la eficacia cognitiva de la cerebrolisina, el litio y las hierbas medicinales en sujetos con EA. Es importante destacar que en la presente revisión no se consideraron todos los fármacos contra la EA.  

Conclusiones
El uso de ChEI (rivastigmina, galantamina y donepecilo), así como de memantina en la forma grave de la enfermedad, tiene un impacto positivo en los resultados cognitivos en sujetos con EA. Las inmunoterapias son menos efectivas y se relacionan con efectos clínicamente no significativos sobre la mejora de la función cognitiva. Otros fármacos como la melatonina, las estatinas, los medicamentos antihipertensivos, los agentes antidiabéticos, la cerebrolisina, los medicamentos a base de hierbas como la Danggui-Shaoyao-San, Ginkgo biloba y los preparados herbales chinos, así como los psicoestimulantes, parecen ser eficaces para mejorar la función cognitiva en pacientes con EA, pero las pruebas aún son limitadas como para sacar conclusiones firmes. El uso de inmunoglobulina intravenosa, bapineuzumab y AINE no se asocia con mejoras cognitivas clínicas. Las limitaciones con respecto al tratamiento de los síntomas cognitivos provocados por la EA están relacionadas con que aún no se conoce la biología subyacente de esta enfermedad. Determinar la base patológica de la EA podría ser clave para revertir o minimizar los síntomas asociados.