SEGURIDAD DEL LEVETIRACETAM, LA LAMOTRIGINA Y LA CARBAMAZEPINA DURANTE LA GESTACIÓN

Rome, Italia: En embarazadas, el levetiracetam se asoció con mejor perfil de seguridad, en comparación con el uso de carbamazepina, con la tasa más baja de malformaciones congénitas graves y una reducción significativa de la frecuencia de convulsiones, entre otros beneficios.

Neurological Sciences 43(3):1993-2001, 2022

Autores:
Mari L, Placidi F, Izzi F

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Rome “Tor Vergata”

Título original:
Levetiracetam, Lamotrigine and Carbamazepine: Which Monotherapy During Pregnancy?

Título en castellano:
Levetiracetam, Lamotrigina y Carbamazepina: ¿Cuál de estas Monoterapias durante el Embarazo?

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.56 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Neurología  Obstetricia y Ginecología  Atención Primaria  Educación Médica  Farmacología  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Medicina Reproductiva

Introducción
En mujeres en edad reproductiva, tanto la epilepsia como los fármacos antiepilépticos (FAE) ejercen diversas interacciones con el sistema hormonal, el sistema reproductivo y los anticonceptivos orales. El tratamiento de la epilepsia durante la gestación, con una prevalencia de entre 0.3% y 0.5%, constituye un desafío clínico importante. Según datos del European Pregnancy Registry (EURAP), la frecuencia de las convulsiones aumenta en el 17.3% de las embarazadas, disminuye en el 15.9% de ellas, mientras que en el resto permanece sin cambios. Se ha referido que la epilepsia generalizada tendría evolución clínica más favorable, en comparación con la epilepsia focal. Según el EURAP, la frecuencia de convulsiones durante el parto es inferior al 3%, de modo que el National Institute For Health and Care Excellence y la American Academy of Neurology (AAN) no consideran que la epilepsia sea una indicación para cesárea, y recomiendan parto espontáneo; las pacientes con frecuencia alta de convulsiones durante la gestación serían la excepción. Se ha comprobado que el control adecuado de las convulsiones antes del embarazo es un factor predictivo importante de la evolución de la enfermedad durante el embarazo. Un problema fundamental en el contexto del tratamiento de la epilepsia en embarazadas tiene que ver con el riesgo de malformaciones congénitas graves (MCG), es decir aquellas anormalidades anatómicas, estructurales, funcionales o estéticas que requieren corrección quirúrgica. Las MCG en embarazadas con epilepsia, al igual que en el resto de las mujeres en esta condición, aparecen esencialmente en el transcurso del primer trimestre de la gestación, entre las semanas 8 y 10; por lo general se asocian con deficiencia de ácido fólico, cuyo aporte reduce el riesgo entre 60% y 86%. El riesgo de MCG en embarazadas con epilepsia no tratada sería similar al de la población general, de 1.92%. En las últimas dos décadas, los datos de registros internacionales, como el EURAP, el North American Antiepileptic Drug and Pregnancy Registry (NAAPR) y el English-Irish (UK and Ireland Pregnancy Register), mostraron que la prevalencia más alta y más baja de MCG se presenta en asociación con el uso de ácido valproico y de lamotrigina (LTG) y levetiracetam (LEV), respectivamente; el fenobarbital, el topiramato, la fenitoína y la carbamazepina (CBZ) conferirían un riesgo intermedio de MCG. En consecuencia, en los últimos años, el UK and Ireland Pregnancy Registry refirió un aumento importante del uso de LTG y LEV, y una disminución de la utilización de ácido valproico y CBZ. La información global sugiere que debería evitarse el uso de múltiples FAE en las embarazadas y, especialmente, cuando se incluye ácido valproico; además, los FAE deberían indicarse en la menor dosis posible, eficaz para el control de las convulsiones. Por lo tanto, el principal objetivo del presente estudio retrospectivo fue determinar la evolución clínica (frecuencia de convulsiones e índice sin convulsiones) de los tres trimestres de la gestación y en el período posparto, en embarazadas con epilepsia generalizada o focal, tratadas con monoterapia con CBZ, LTG o LEV.

Pacientes y métodos
El estudio retrospectivo multicéntrico abarcó embarazadas con epilepsia seguidas en el Epilepsy Center of Policlinico Tor Vergata y en el Epilepsy Center of Policlinico Campus Bio-Medico entre 2009 y 2019; se analizaron pacientes tratadas con CBZ, LTG o LEV. Se tuvieron en cuenta la edad en el momento de la  gestación, el tipo de epilepsia, la etiología (genética, estructural o desconocida) y el tipo de convulsiones, según la clasificación de la International League Against Epilepsy (ILAE). También se consideraron la dosis diaria de los distintos FAE al comienzo de la gestación y los cambios ocurridos durante el embarazo. En función de la frecuencia de convulsiones en los 3 meses previos al embarazo, las pacientes se clasificaron en distintas categorías: sin convulsiones, con frecuencia esporádica (menos de una convulsión por mes) y con frecuencia mensual, semanal o diaria. Se realizaron análisis para cada trimestre del embarazo y para el período posparto, es decir los 3 meses que siguieron al parto. En un subgrupo de mujeres se realizó video-electroencefalograma (EEG) estándar de 20 minutos antes del embarazo, en cada trimestre de la gestación y en el período posparto. Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de Wilcoxon, de Kruskal–Wallis, de Mann–Whitney o de chi al cuadrado, según el caso. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos; luego de aplicar correcciones de Bonferroni, la significación estadística se estableció con valores de p < 0.0167 o < 0.01 para 3 o 5 comparaciones múltiples, respectivamente.

Resultados
Se analizaron 57 embarazos en 52 mujeres con epilepsia generalizada o focal que recibieron CBZ, LTG o LEV. La edad promedio en el momento del embarazo fue de 31.28 años. La mayoría de las pacientes (n = 41) tenían epilepsia focal. Se analizaron 29 exposiciones a CBZ, 11 a LTG y 17 a LEV. No se observaron diferencias significativas para la edad al momento del embarazo y para el porcentaje de mujeres sin convulsiones antes del embarazo, entre las pacientes con epilepsia focal y generalizada, o entre el tratamiento con LTG, CBZ y LEV (p > 0.05). La frecuencia de convulsiones antes del embarazo fue comparable en pacientes con epilepsia focal y generalizada (p = 0.57) y entre aquella que recibieron LTG, CBZ y LEV (p = 0.86). Frecuencia de convulsiones durante el embarazo Al considerar la totalidad de la muestra se registró un cambio significativo en la frecuencia de convulsiones durante la gestación (p = 0.004); la mejoría fue significativa entre el período de los 3 meses previos al embarazo y el primer trimestre (2.65, en comparación con 2.08, p = 0.004); en cambio, no se observaron variaciones significativas entre los tres trimestres, el período previo al embarazo y el período posparto. Al considerar el tipo de epilepsia, en las pacientes con epilepsia generalizada se observó una reducción significativa de la frecuencia de convulsiones durante la gestación, respecto del período previo al embarazo (p = 0.003), pero la diferencia dejó de ser significativa luego de aplicar la corrección de Bonferroni; en cambio, para el grupo de epilepsia focal, no se observaron diferencias significativas en términos de la frecuencia de convulsiones, entre todos los períodos considerados. No se encontraron diferencias significativas para la frecuencia de convulsiones con CBZ y LTG; en cambio, se observó una reducción significativa de la frecuencia de convulsiones (p = 0.004) en el grupo de LEV, especialmente al comparar el período previo al embarazo y el primer trimestre de la gestación (0.79 en comparación con 0.05, p = 0.016), y entre el período previo a la gestación y el tercer trimestre de esta (0.79, respecto de 0.05, p = 0.016, valor cercano al del significado estadístico). Índice de pacientes sin convulsiones durante el embarazo Un total de 31 de 35 mujeres (88.57%) sin convulsiones antes del embarazo permanecieron sin convulsiones durante toda la gestación y en el período posparto; 6 de 22 pacientes con convulsiones (4 con convulsiones esporádicas y 2 con convulsiones mensuales) pasaron a estar libres de convulsiones desde el primer trimestre de la gestación, y se mantuvieron libres de convulsiones durante toda la gestación y en el período posparto. Dos mujeres con convulsiones esporádicas estuvieron libres de convulsiones a partir del segundo trimestre y se mantuvieron de la misma forma en el período posparto. Tres pacientes (2 con convulsiones mensuales y una con convulsiones esporádicas) estuvieron libres de convulsiones durante la gestación, pero volvieron a presentar convulsiones en el período posparto. Por lo tanto, se observó un cambio significativo en el porcentaje de mujeres sin convulsiones durante la gestación, al analizar la totalidad de la muestra (p < 0.001), es decir un aumento del porcentaje de pacientes sin convulsiones al comparar el período previo al embarazo y el primer trimestre de la gestación (61.4% y 78.9%, respectivamente; p = 0.006) y, en menor medida, respecto del período posparto (61.4%, en comparación con 77.2%, p = 0.022). En el análisis por subgrupos y en función del tipo de epilepsia se comprobó un aumento significativo del porcentaje de mujeres sin convulsiones en los dos grupos según el tipo de epilepsia, aunque solo cuando se aplicó uno de los modelos estadísticos (prueba de la Q de Cochran). Al considerar los 45 embarazos en mujeres con epilepsia focal, 26 de 29 pacientes sin convulsiones antes del embarazo permanecieron sin estas durante toda la gestación y en el período posparto, mientras que 4 de 16 mujeres con convulsiones antes del parto dejaron de tenerlas durante la gestación y en el período posparto. Solo dos pacientes con epilepsia focal sin convulsiones tuvieron convulsiones durante la gestación: una mujer presentó convulsiones desde el primer trimestre (frecuencia mensual) y debió iniciar nuevamente tratamiento con CBZ en dosis de hasta 600 mg/día (suspendido antes de la gestación), y otra paciente tuvo convulsiones mensuales durante el segundo trimestre, sin modificación del tratamiento (CBZ 600 mg/día). Una mujer se mantuvo libre de convulsiones durante la totalidad de la gestación, pero presentó recurrencia en el período posparto. Para los 12 embarazos en pacientes con epilepsia generalizada, las 6 mujeres sin convulsiones antes del embarazo permanecieron libres de convulsiones durante la gestación, y 5 de ellas también estuvieron libres de convulsiones en el período posparto. Al considerar las 6 pacientes con convulsiones antes del embarazo, 5 (4 con convulsiones esporádicas y 1, con convulsiones mensuales) dejaron de presentar estas complicaciones desde el primero o el segundo trimestres de la gestación, y 4 permanecieron libres de convulsiones en el período posparto. En el análisis por monoterapias no se observaron cambios estadísticamente significativos en el número de mujeres sin convulsiones en los grupos de CBZ y LTG, mientras que se registró un incremento significativo del porcentaje de mujeres sin convulsiones durante la gestación en el grupo de LEV (p = 0.004), especialmente al comparar el período previo a la gestación y el primer trimestre del embarazo (58.82%, en comparación con 94.11% p = 0.031), aunque con pérdida del significado estadístico luego de la corrección de Bonferroni. Ocho de 10 pacientes tratadas con LEV y sin convulsiones antes del embarazo permanecieron sin convulsiones durante la gestación y en el período posparto; 6 de 7 mujeres con convulsiones dejaron de presentarlas durante el embarazo, y 4 también estuvieron libres de convulsiones en el período posparto. Registro EEG durante el embarazo En 24 pacientes se realizó monitorización EEG en el período previo al embarazo, en cada trimestre de la gestación y en el período posparto. Antes de la gestación, 17 mujeres tuvieron descargas epileptiformes interictales, 6 pacientes solo presentaron anormalidades inespecíficas y una enferma tuvo registro EEG normal. Ocho de las primeras 17 pacientes (47%) presentaron mejoría en el registro EEG durante el embarazo o en el período posparto, en tanto que el patrón EEG no se modificó en las 9 pacientes (53%) restantes. Solo una mujer con epilepsia generalizada y anormalidades inespecíficas antes del embarazo presentó deterioro EEG, con aparición de descargas epileptiformes interictales en el primer trimestre de la gestación y en el período posparto; sin embargo, no se observaron cambios clínicos y el tratamiento no se modificó. Cambios en la terapia con FAE En 46 de 57 gestaciones, la terapia con FAE no se modificó durante el embarazo. Cuatro mujeres tratadas con CBZ requirieron aumento de la dosis por agravamiento de las convulsiones durante la gestación; una paciente con epilepsia focal en el contexto del tratamiento con 400 mg diarios de CBZ presentó deterioro leve (frecuencia esporádica a mensual), en coincidencia con hepatitis iatrogénica en el segundo trimestre, y la CBZ debió ser reemplazada por LEV en dosis de 1500 mg por día. Una paciente con epilepsia focal con interrupción del tratamiento con CBZ antes del embarazo debió retomarlo por recurrencia de las convulsiones en el primer trimestre de la gestación. Entre los 11 embarazos con exposición a LTG se requirió aumento de la dosis en 4 pacientes con epilepsia focal (3 por agravamiento clínico y en una paciente por reducción de los niveles plasmáticos de LTG). En ninguna de las 13 embarazadas que recibían monoterapia con LEV se necesitaron cambios en la dosis diaria.  Complicaciones durante la gestación y malformaciones congénitas Ninguna paciente presentó estado epiléptico durante la gestación y no se registraron muertes maternas ni abortos. Se observaron 9 complicaciones: 2 mujeres tratadas con CBZ y LEV, respectivamente, presentaron anemia; 2 pacientes que recibían CBZ tuvieron gestosis; 2 mujeres tratadas con CBZ presentaron oligohidramnios/polihidramnios; una paciente que recibía CBZ tuvo hepatitis iatrogénica, y una paciente tratada con LTG presentó diabetes gestacional. Todas las mujeres fueron sometidas a ultrasonido morfológico, 35 a ecocardiografía fetal, 26 a ambas pruebas y 14, a amniocentesis. Se observó 1 MCG fetal: una paciente tratada con CBZ dio a luz un feto muerto por agenesia renal bilateral; sin embargo, la misma paciente tuvo otra gestación sin complicaciones en el contexto del tratamiento con CBZ. Se comprobaron 4 malformaciones congénitas menores: dos defectos del tabique interventricular, un caso de foramen oval en el contexto del tratamiento con CBZ y un caso de pielectasia renal en el contexto del tratamiento con LEV. Evolución del parto Treinta embarazos culminaron en 30 cesárea (52.63%) y 25 (43.86%) en parto natural; para dos gestaciones no se dispuso de información. Al considerar las 45 gestaciones de mujeres con epilepsia focalizada, 36 estuvieron sin convulsiones en el tercer trimestre, 17 fueron sometidas a cesárea y 17 tuvieron parto natural. Entre los 12 embarazos con epilepsia generalizada, 11 pacientes estuvieron sin convulsiones en el tercer trimestre, 6 fueron sometidas a cesárea y 5 tuvieron parto natural.

Conclusión
En general, se observaron cambios clínicos favorables a partir del primer trimestre de la gestación, respecto del período previo al embarazo; las modificaciones fueron, incluso, más pronunciados en mujeres con epilepsia generalizada y en pacientes tratadas con LEV, de modo que se confirma la hipótesis de que el embarazo se asocia con efectos protectores contra las convulsiones. La ausencia de convulsiones antes del embarazo es un factor predictivo significativo de evolución clínica favorable durante la gestación y en el período posparto. En comparación con el uso de CBZ, la LTG y el LEV se asociaron con mejor perfil de seguridad.