TERAPIA COMBINADA CON DONEPECILO Y MEMANTINA PARA LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Orange, EE.UU.: En pacientes con enfermedad de Alzheimer, el tratamiento combinado de donepecilo y memantina reduce considerablemente el número de visitas hospitalarias o de urgencia por año, y los costos para los sistemas de salud, en comparación con la ausencia de tratamiento o el uso aislado de estos fármacos.

Plos One 18(9):1-13, 2023

Autores:
Yaghmaei E, Pierce A, Rakovski C

Institución/es participante/s en la investigación:
Chapman University

Título original:
A Causal Inference Study: The Impact of the Combined Administration of Donepezil and Memantine on Decreasing Hospital and Emergency Department Visits of Alzheimer’s Disease Patients

Título en castellano:
Estudio de Inferencia Causal: Consecuencias de la Administración Combinada de Donepecilo y Memantina en la Reducción de Consultas Hospitalarias y de Urgencia de Pacientes con Enfermedad de Alzheimer

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.21 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Administración Hospitalaria  Neurología  Atención Primaria  Educación Médica  Epidemiología  Farmacología  Geriatría  Medicina Familiar  Medicina Interna  Salud Pública

Introducción
La enfermedad de Alzheimer (EA) es responsable de entre el 60% y el 70% de todos los casos de demencia. En la actualidad, es una de las 5 principales causas de mortalidad en el mundo y la séptima causa de mortalidad en los Estados Unidos. Actualmente se dispone de dos grupos de fármacos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la EA: inhibidores de la colinesterasa (como donepecilo, rivastigmina y galantamina) y antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) (memantina); el donepecilo y la memantina son los tratamientos más comúnmente recetados para la EA. El donepecilo es un inhibidor de la acetilcolinesterasa que se indica en la EA leve, moderada y grave. Los ensayos clínicos han sugerido que mejora el rendimiento cognitivo al aumentar los niveles de acetilcolina en el cerebro, un neurotransmisor que desempeña un papel importante en la memoria y el aprendizaje. Tiene un perfil favorable de seguridad y tolerabilidad sostenida en el tiempo. La memantina es un antagonista dependiente del voltaje de afinidad moderada por el receptor de NMDA que modula la neurotransmisión del glutamato, posiblemente involucrado en la fisiopatogenia de la EA. Diversos estudios mostraron su eficacia para el abordaje y la prevención de los síntomas conductuales de la EA, particularmente en términos de la reducción de la agitación, la agresión y los delirios. El donepecilo y la memantina generalmente son seguros cuando se los utiliza de manera combinada; también son los únicos medicamentos contra la EA aprobados por la FDA para administrarse en forma simultánea.  El objetivo de este estudio fue analizar las consecuencias del tratamiento combinado con memantina y donepecilo (M/D) sobre el número promedio de visitas hospitalarias (VH) o a sala de guardia (VSG) por año para pacientes con EA, y sobre los costos para los sistemas de salud.  

Pacientes y métodos
La información para los análisis principales se obtuvo del registro Cerner® Real-World Data (CRWD), que aporta información detallada sobre las características demográficas, los diagnósticos, los tratamientos, los procedimientos, los resultados de laboratorio, la supervivencia, los signos vitales y los medicamentos recetados. Los datos para los análisis de reducción de costos se obtuvieron del registro IQVIA, un registro con información detallada sobre proveedores de atención médica, diagnósticos de pacientes, medicamentos recetados, reclamos de seguros y uso de dispositivos médicos. Para el presente análisis se seleccionaron de manera aleatoria el 25% de los datos del IQVIA para 16 años (2006 a 2022), con la inclusión de 23 390 878 pacientes únicos. Luego de la verificación de los datos se analizaron 81 181 individuos con EA y se calculó el número promedio de VH o de VSG por año. Entre los 81 181 sujetos con diagnóstico confirmado de EA, 39 016 (48.06%) no recibieron ningún tratamiento farmacológico. El donepecilo se indicó en el 30.55% de los pacientes, en tanto que la memantina fue utilizada por el 11.55% de los enfermos. El 9.84% de los pacientes recibió tratamiento con M/D. Se tuvieron en cuenta las comorbilidades, las características demográficas, el tipo de EA, la etnia y la distribución por edad, entre otros factores. Como variable categórica, para todos los niveles de tratamiento, se consideraron las interacciones entre datos demográficos y condiciones preexistentes. Cuando el modelo es correcto se logran estimaciones no sesgadas de los efectos de todos los tratamientos sobre el número promedio de visitas por paciente. Las estimaciones por paciente se promedian para obtener estimaciones del efecto a nivel de población. Un segundo método clásico de inferencia causal individualmente robusta es la ponderación por índice de propensión (IP). Este enfoque se basa en la creación de una subpoblación libre de sesgos, mediante la estimación de los pesos específicos con modelo lineal generalizado. Cuando el modelo es correcto se puede obtener una estimación directa de los efectos causales de todos los tratamientos, mediante el cálculo de promedios simples. El estimador doblemente robusto combina los estimadores estandarizados y ponderados por IP, de modo que se genera un estimador no sesgado de los efectos causales de los tratamientos, incluso cuando solo uno de los dos modelos es correcto. El procedimiento de estimación se ajustó para múltiples entornos de tratamiento e incluyó el cálculo de intervalos de confianza del 95% (IC 95%), ajustados por Bonferroni mediante remuestreo (bootstrap) no paramétrico para efectos causales y diferencias de efectos causales. Se compararon 4 grupos de pacientes: los que no recibían tratamiento, los tratados solo con memantina, los tratados únicamente con donepecilo y los que recibían M/D. Por último, se incluyó un análisis para determinar la presencia de interacción fármaco-fármaco (IF).

Resultados
Los efectos causales estimados para la ausencia de tratamiento, el tratamiento con memantina, la monoterapia con donepecilo y el tratamiento con M/D sobre el número promedio de VH o VSG por año (e IC 95% con ajuste Bonferroni) fueron de 0.64 (IC 95%: 0.63 a 0.65), de 0.71 (IC 95%: 0.69 a 0.73), de 0.70 (IC 95%: 0.68 a 0.71) y de 0.56 (IC 95%: 0.55 a 0.58), respectivamente (Tabla 1). En comparación con los otros grupos, en el grupo de terapia combinada se asoció con una disminución significativa del número promedio de VH o VSG. En comparación con ningún tratamiento, el uso combinado de M/D disminuyó significativamente el número promedio de VH o VSG por año en 0.078 (13.8%; IC 95% con ajuste Bonferroni: 0.05 a 0.10). Respecto de la monoterapia con memantina, el uso combinado de M/D disminuyó significativamente el número promedio de VH o VSG por año en 0.14 días (25.5%; IC 95%: 0.11 a 0.18). Finalmente, en comparación con el uso exclusivo de donepecilo, el uso combinado de M/D redujo significativamente el número promedio de VH o VSG por año en 0.13 (23.4%; IC 95%: 0.11 a 0.16; Tabla 2). Se calcula que, en los Estados Unidos, aproximadamente el 35.4% de los pacientes con EA no recibe tratamiento, que el 22.7% utiliza donepecilo y que el 8.5% recibe memantina. El cambio de estos abordajes al tratamiento con M/D reduciría las VH o VSG por año en más de 613 000 dólares y los gastos médicos anuales en más de 940 millones de dólares. En el análisis de IF se comprobó que la memantina y el donepecilo tienen una interacción beneficiosa significativa con respecto al número promedio de VH o VSG por año en pacientes con EA. El valor estimado del efecto de interacción fue de -0.20 (IC 95%: -0.23 a -0.17).  

Conclusión
Si los pacientes que actualmente no reciben tratamiento farmacológico o que usan monoterapias con donepecilo o memantina cambiaran a terapia combinada con M/D, el número promedio de VH o VSG podría disminuir en más de 613 mil visitas por año, con reducción notable de los costos para los sistemas de salud.