SEGUIMIENTO DE LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA COMBINACIÓN DE TUCATINIB, TRASTUZUMAB Y CAPECITABINA EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO

Milán, Italia: El tucatinib en combinación con trastuzumab y capecitabina se destaca como una opción de tratamiento importante para el manejo del cáncer de mama agresivo metastásico tratado previamente con terapias sistémicas y con metástasis cerebrales o sin éstas.

Annals of Oncology 33(3):321-329, 2022

Autores:
Curigliano G, Mueller V, Winer E

Institución/es participante/s en la investigación:
Istituto Europeo di Oncologia

Título original:
Tucatinib Versus Placebo Added to Trastuzumab and Capecitabine for Patients with Pretreated HER2+ Metastatic Breast Cancer with and without Brain Metastases (HER2CLIMB): Final Overall Survival Analysis

Título en castellano:
Tucatinib frente a Placebo Añadido a Trastuzumab y Capecitabina para Pacientes con Cáncer de Mama Metastásico HER2+ Pretratado con Metástasis Cerebrales y sin Metástasis Cerebrales (HER2CLIMB): Análisis Final de Supervivencia General

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.11 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Farmacología  Oncología  Epidemiología  Obstetricia y Ginecología  Salud Pública

Introducción
El cáncer de mama positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2, por sus siglas en inglés) tiene mal pronóstico y suele desarrollar metástasis, en particular en el cerebro. Las opciones actuales de tratamiento para las pacientes con metástasis cerebrales son limitadas en cuanto a eficacia y seguridad, lo que destaca la necesidad de nuevas terapias. Estudios recientes destacan la actividad antitumoral del tucatinib en pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2. El análisis primario del ensayo HER2CLIMB (mediana de 14.0 meses de seguimiento) informó que el tucatinib en combinación con trastuzumab y capecitabina redujo de forma notoria el riesgo de muerte y progresión de la enfermedad en el cerebro en sujetos con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 tratado previamente, independientemente de la presencia de metástasis cerebrales. Además, la combinación de tucatinib fue bien tolerada y la tasa de interrupción del tratamiento debido a efectos adversos fue baja.  Este estudio describe los resultados de eficacia y seguridad después de 15.6 meses adicionales de seguimiento de la supervivencia global en los pacientes del ensayo HER2CLIMB.

Métodos
El ensayo aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo HER2CLIMB incluyó pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 localmente avanzado o metastásico tratado previamente con trastuzumab, pertuzumab y trastuzumab emtansina, con metástasis cerebrales y sin estas. Las participantes recibieron tucatinib (300 mg) o placebo por vía oral dos veces al día, en combinación con trastuzumab (6 mg/kg por vía intravenosa una vez cada 21 días, con una dosis inicial de carga de 8 mg/kg) y capecitabina (1000 mg/m² por vía oral dos veces al día en los días 1 a 14 de cada ciclo de 21 días). Después del análisis primario de la respuesta y la progresión de la enfermedad (mediana de seguimiento de 14 meses) se desenmascaró a los pacientes y se les permitió pasar del grupo de combinación de placebo a recibir tucatinib en combinación con trastuzumab y capecitabina. Se realizaron análisis descriptivos preespecificados y por protocolo de la supervivencia global (principio de intención de tratar), la supervivencia libre de progresión (mediante evaluación del investigador de acuerdo con la versión 1.1 de los criterios Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) y los resultados de seguridad (incidencia y gravedad de efectos adversos) a los ∼2 años del último paciente aleatorizado. Este análisis incluye datos hasta el corte de datos el 8 de febrero de 2021. 

Resultados
Se incluyeron un total de 612 pacientes, casi la mitad (48%) de estos tenían metástasis cerebrales al inicio del estudio. Las características demográficas y clínicas basales fueron similares entre los grupos de tratamiento. Después de una mediana de seguimiento de la supervivencia global de 29.6 meses (15.6 meses más desde el análisis primario), la mediana de duración de la supervivencia global fue de 24.7 meses (intervalo de confianza del 95% [IC 95%] = 21.6 a 28.9 meses) para el grupo de combinación de tucatinib y de 19.2 meses para el grupo placebo (cociente de riesgos de muerte = 0.73; IC 95% = 0.59 a 0.90, p = 0.004). El efecto beneficioso de la combinación de tucatinib sobre la supervivencia global se observó en todos los subgrupos preespecificados (cociente de riesgo de muerte de entre 0.71 y 0.72). La tasa de supervivencia global a los 2 años fue del 51% (IC 95% = 46% a 56%) en el grupo de combinación de tucatinib y del 40% (IC 95% = 33% a 47%) en el grupo placebo. La mediana de la duración de la supervivencia libre de progresión fue de 7.6 meses para el grupo de combinación de tucatinib frente a 4.9 meses para el grupo placebo (cociente de riesgos para progresión o muerte = 0.57, IC 95% = 0.47 a 0.70, p < 0.00001). La tasa de supervivencia libre de progresión a 1 año fue del 29% (IC 95% = 24% a 34%) en el grupo de combinación de tucatinib y del 14% (IC 95% = 9% a 20%) en el grupo placebo. La mediana de ciclos completados de tratamiento y duración de la exposición fue de 10 ciclos y 7.4 meses, respectivamente en el grupo de combinación de tucatinib frente a 6 ciclos y 4.4 meses en el grupo placebo, respectivamente. Las tasas de eventos adversos de grado 3 o superior, eventos adversos graves e interrupción del tratamiento debido a eventos adversos fueron comparables entre los grupos de tratamiento. En el seguimiento adicional no surgieron nuevos problemas de seguridad entre los pacientes tratados con combinación de tucatinib y las tasas de efectos adversos fueron comparables al análisis primario. Sólo un paciente interrumpió el tratamiento con tucatinib debido a un evento adverso durante el seguimiento adicional.

Discusión
Este análisis de seguimiento corrobora y respalda los resultados del análisis primario del ensayo HER2CLIMB. Después de casi 30 meses de seguimiento, se observó que la combinación de tucatinib prolonga de forma continua y sostenida la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión en el cáncer de mama metastásico, positivo para HER2 tratado previamente con terapia sistémica, e independientemente de la presencia de metástasis cerebrales. Este efecto fue estadística y clínicamente significativo. Además, se observó en todos los subgrupos preespecificados. En general, la combinación de tucatinib fue bien tolerada y la tasa de interrupción debido a eventos adversos fue baja. El perfil de seguridad de la combinación de tucatinib se mantuvo estable en el tiempo. No se registraron nuevas señales de seguridad ni muertes debidas a eventos adversos. Tampoco se registró un aumento de las tasas de anomalías de laboratorio hepáticas y diarrea. Es para destacar que la combinación de tucatinib junto con otra terapia adicional contra el cáncer fue bien tolerada. 

Conclusiones
Los resultados de este análisis de seguimiento de casi 30 meses respaldan la eficacia y seguridad a largo plazo del tucatinib en combinación con trastuzumab y capecitabina en el cáncer de mama metastásico positivo para HER2 tratado previamente con terapia sistémica y con metástasis cerebrales o sin éstas. Por lo tanto, es una opción terapéutica importante para estos casos.